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Prexasertib (LY2606368) Dihydrochloride Inibitore CHK1

N. Cat.: S7178

Prexasertib HCl (LY2606368) è un inibitore di CHK1 competitivo dell'ATP con un valore Ki di 0,9 nmol/L. Per CHK2 e RSK, i suoi valori IC50 sono rispettivamente 8 nM e 9 nM in un saggio privo di cellule.
Prexasertib (LY2606368) Dihydrochloride Chk Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 438.31

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.88%
99.88

Prodotti spesso usati con Prexasertib (LY2606368) Dihydrochloride

Samotolisib (LY3023414)

The combination of it and LY3023414 results in tumor regression in OV-90 and Cov504 tumors and significantly enhanced efficacy when compared to singe agent.

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HeLa cells Function assay 33 or 100 nmol/L 7 hours by 7 hours, a subpopulation of cells stained strongly for DSB by both TUNEL and pH2AX 26141948
U-2 OS cells Function assay 4 nmol/L 24 h a large shift in cell-cycle populations from G1 and G2–M to S-phase with an accompanied induction of H2AX phosphorylation. 26141948
CCRF-CEM parental cells Function assay 10 nM 4 h induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45 29395061
SLFN11-del cells Function assay 10 nM 4 h induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45 29395061
K562-WT Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
K562-E669Q Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
CCRF-CEM parental cells Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
HCT-116 cells Function assay 10 days inhibited both FANCD2 ubiquitination and increased Rad51 levels, significantly increased sensitivity of HCT-116 cells to F10 30439567
U937 cells Function assay 3 nM enhanced the cytotoxicity of CPX-351 at low nanomolar concentrations 30837643
KB-3-1 Function assay P-glycoprotein substrates identified in KB-3-1 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen 31515284
KB-8-5-11 Function assay P-glycoprotein substrates identified in KB-8-5-11 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen, Potency = 1.2995 μM. 31515284
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 438.31 Formula

C18H19N7O2.2HCl

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 1234015-54-3 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles COC1=C(C(=CC=C1)OCCCN)C2=CC(=NN2)NC3=NC=C(N=C3)C#N.Cl.Cl

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 17 mg/mL (38.78 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Chk1
(Cell-free assay)
0.9 nM(Ki)
Chk2
(Cell-free assay)
8 nM
RSK
(Cell-free assay)
9 nM
In vitro

In nonclinical studies, Prexasertib HCl (LY2606368) induced DNA damage as measured by replication catastrophe and increases in pH2A.X, a marker of double-stranded DNA breaks. Treatment of cells with this compound results in the rapid appearance of TUNEL and pH2AX-positive double-stranded DNA breaks in the S-phase cell population. In a functional assay, it potently abrogated the G2–M checkpoint activated by doxorubicin in p53-deficient HeLa cells with an EC50 of 9 nmol/L. It was broadly antiproliferative with IC50 values typically <50 nmol/L in the most sensitive cell lines with a minority of cell lines showing considerable resistance with IC50's >1,000 nmol/L. This compound requires CDC25A and CDK2 to cause DNA damage.
In vivo

Prexasertib HCl (LY2606368) inhibited tumor growth in cancer xenografts as monotherapy and in combination with other agents. In an orthotopic SKOV3 ovarian cancer model, it was shown to inhibit the growth of primary tumors and significantly reduce the incidence of metastases and ascites accumulation. This compound also demonstrated efficacy in an SW1990 orthotopic pancreatic cancer model resulting in a 92% inhibition of primary tumor growth and the elimination of metastases to the lymphnode, spleen, and intestine.
Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot CHK1 / p-CHK1(Ser345) / γH2AX / Cleaved caspase3 pS6 (S235/236) / pS6 (S240/244)
S7178-WB1
28401005
Immunofluorescence SLFN11 / CDC45 / EdU
S7178-IF1
29395061
Growth inhibition assay Cell viability IC50
S7178-viability1
28401005

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT04095221 Active not recruiting
Desmoplastic Small Round Cell Tumor|Rhabdomyosarcoma
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
 September 17 2019 Phase 1|Phase 2
NCT03495323 Completed
Cancer
Dana-Farber Cancer Institute|Eli Lilly and Company
 May 16 2018 Phase 1
NCT03414047 Completed
Ovarian Cancer
Eli Lilly and Company
 April 10 2018 Phase 2
NCT03057145 Completed
Solid Tumor
Geoffrey Shapiro MD PhD|Eli Lilly and Company|AstraZeneca|Dana-Farber Cancer Institute
 March 10 2017 Phase 1

Domande Frequenti (Frequently Asked Questions)

Domanda 1:
Would you please suggest a suitable vehicle to dissolve it for in vivo use?

Risposta:
It can be dissolved in a vehicle: 5% DMSO+40%PEG 300+5%Tween80+ddH2O for in vivo use in mice (i.p.). This stock concentration reaches 10mg/ml, and can be prepared for work solution as 0.5mg/ml, stable for no longer than 30min.

Domanda 2:
What is the solubility of it in 20% Captisol?

Risposta:
It is a suspension in 20% Captisol, which is fine for oral gavage. You can dissolve this compound in this vehicle to the concentration you need as long as the suspension is homogeneous.