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Prexasertib (LY2606368) Dihydrochloride Inibitore CHK1

N. Cat.S7178

Prexasertib HCl (LY2606368) è un inibitore di CHK1 competitivo dell'ATP con un valore Ki di 0,9 nmol/L. Per CHK2 e RSK, i suoi valori IC50 sono rispettivamente 8 nM e 9 nM in un saggio privo di cellule.
Prexasertib (LY2606368) Dihydrochloride Chk Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 438.31

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.88%
99.88

Prodotti spesso usati con Prexasertib (LY2606368) Dihydrochloride

Samotolisib (LY3023414)

The combination of it and LY3023414 results in tumor regression in OV-90 and Cov504 tumors and significantly enhanced efficacy when compared to singe agent.

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HeLa cells Function assay 33 or 100 nmol/L 7 hours by 7 hours, a subpopulation of cells stained strongly for DSB by both TUNEL and pH2AX 26141948
U-2 OS cells Function assay 4 nmol/L 24 h a large shift in cell-cycle populations from G1 and G2–M to S-phase with an accompanied induction of H2AX phosphorylation. 26141948
CCRF-CEM parental cells Function assay 10 nM 4 h induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45 29395061
SLFN11-del cells Function assay 10 nM 4 h induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45 29395061
K562-WT Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
K562-E669Q Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
CCRF-CEM parental cells Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
HCT-116 cells Function assay 10 days inhibited both FANCD2 ubiquitination and increased Rad51 levels, significantly increased sensitivity of HCT-116 cells to F10 30439567
U937 cells Function assay 3 nM enhanced the cytotoxicity of CPX-351 at low nanomolar concentrations 30837643
KB-3-1 Function assay P-glycoprotein substrates identified in KB-3-1 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen 31515284
KB-8-5-11 Function assay P-glycoprotein substrates identified in KB-8-5-11 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen, Potency = 1.2995 μM. 31515284
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 438.31 Formula

C18H19N7O2.2HCl

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 1234015-54-3 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles COC1=C(C(=CC=C1)OCCCN)C2=CC(=NN2)NC3=NC=C(N=C3)C#N.Cl.Cl

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 17 mg/mL (38.78 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Chk1
(Cell-free assay)
0.9 nM(Ki)
Chk2
(Cell-free assay)
8 nM
RSK
(Cell-free assay)
9 nM
In vitro

In studi non clinici, Prexasertib HCl (LY2606368) ha indotto danni al DNA misurati dalla catastrofe di replicazione e dagli aumenti di pH2A.X, un marcatore di rotture del DNA a doppio filamento. Il trattamento delle cellule con questo composto determina la rapida comparsa di rotture del DNA a doppio filamento positive al TUNEL e a pH2AX nella popolazione cellulare in fase S. In un saggio funzionale, ha potentemente abrogato il checkpoint G2-M attivato dalla doxorubicina in cellule HeLa p53-deficienti con un EC50 di 9 nmol/L. Era ampiamente antiproliferativo con valori IC50 tipicamente <50 nmol/L nelle linee cellulari più sensibili, con una minoranza di linee cellulari che mostravano una notevole resistenza con IC50's >1.000 nmol/L. Questo composto richiede CDC25A e CDK2 per causare danni al DNA.
In vivo

Prexasertib HCl (LY2606368) ha inibito la crescita tumorale negli xenotrapianti di cancro come monoterapia e in combinazione con altri agenti. In un modello di cancro ovarico ortotopico SKOV3, ha dimostrato di inibire la crescita dei tumori primari e di ridurre significativamente l'incidenza di metastasi e l'accumulo di ascite. Questo composto ha anche dimostrato efficacia in un modello ortotopico di cancro pancreatico SW1990, con un'inibizione del 92% della crescita del tumore primario e l'eliminazione delle metastasi ai linfonodi, alla milza e all'intestino.
Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot CHK1 / p-CHK1(Ser345) / γH2AX / Cleaved caspase3 pS6 (S235/236) / pS6 (S240/244)
S7178-WB1
28401005
Immunofluorescence SLFN11 / CDC45 / EdU
S7178-IF1
29395061
Growth inhibition assay Cell viability IC50
S7178-viability1
28401005

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT04095221 Active not recruiting
Desmoplastic Small Round Cell Tumor|Rhabdomyosarcoma
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
 September 17 2019 Phase 1|Phase 2
NCT03495323 Completed
Cancer
Dana-Farber Cancer Institute|Eli Lilly and Company
 May 16 2018 Phase 1
NCT03414047 Completed
Ovarian Cancer
Eli Lilly and Company
 April 10 2018 Phase 2
NCT03057145 Completed
Solid Tumor
Geoffrey Shapiro MD PhD|Eli Lilly and Company|AstraZeneca|Dana-Farber Cancer Institute
 March 10 2017 Phase 1

Domande Frequenti (Frequently Asked Questions)

Domanda 1:
Would you please suggest a suitable vehicle to dissolve it for in vivo use?

Risposta:
It can be dissolved in a vehicle: 5% DMSO+40%PEG 300+5%Tween80+ddH2O for in vivo use in mice (i.p.). This stock concentration reaches 10mg/ml, and can be prepared for work solution as 0.5mg/ml, stable for no longer than 30min.

Domanda 2:
What is the solubility of it in 20% Captisol?

Risposta:
It is a suspension in 20% Captisol, which is fine for oral gavage. You can dissolve this compound in this vehicle to the concentration you need as long as the suspension is homogeneous.