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Ras Inhibitors (Ras Inhibitors)

Ras is a G protein, or a guanosine-nucleotide-binding protein. Ras is involved in the control of intracellular signaling networks, such as cell proliferation, differentiation, adhesion, apoptosis, and migration. Ras and ras-related proteins are often deregulated in cancers, leading to decreased apoptosis.  [show the full text]

Altro Apoptosis Inibitori

Caspase Bcl-2 p53 Ferroptosis PD-1/PD-L1 Survivin TNF-alpha MDM2/MDMX KRas IAP
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E5848New ERAS-0015 ERAS-0015(JYP0015) è un inibitore tricompuesto di panRAS(ON) che mira al RAS attivo; si lega alla ciclofilina A (CYPA) per formare un complesso ad alta affinità che occlude stericamente le interazioni RAS-effettore. Mostra un potenziale per la ricerca nei tumori solidi con mutazioni RAS.
E6403New RMC5127 RMC-5127 è un inibitore tri-complesso, biodisponibile per via orale e selettivo per i mutanti, della forma legata al GTP (ON) di RASG12V. Si lega non covalentemente alla ciclofilina A (CypA) per formare un complesso binario che crea un tri-complesso ad alta affinità con RASG12V(ON), bloccando stericamente il legame dell'effettore e sopprimendo potentemente la segnalazione di RAS. Mostra penetrazione nel SNC e induce una robusta attività antitumorale in modelli di xenotrapianto di NSCLC, PDAC e CRC con mutazione KRASG12V.
E1858 RMC-7977 RMC-7977 è un potente inibitore orale tri-complesso, reversibile, che si lega selettivamente alle forme attive (legate al GTP) di KRAS, HRAS e NRAS, e che mostra attività ad ampio spettro contro varianti sia mutanti che wild-type (un inibitore RASMULTI (ON)). Esibisce inoltre una significativa efficacia antitumorale nell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC).
Cell Oncol (Dordr), 2025, 10.1007/s13402-025-01075-4
E1597 Daraxonrasib (RMC-6236) Daraxonrasib (RMC-6236) è un inibitore non covalente multi-selettivo RAS(ON) dello stato attivo, legato al GTP, di varianti sia mutanti che wild-type delle isoforme canoniche di RAS con ampio potenziale terapeutico. RMC-6236 mostra una forte efficacia antitumorale nelle linee cellulari RAS-dipendenti, in particolare quelle con mutazioni al codone 12 di KRAS.
Cell Oncol (Dordr), 2025, 10.1007/s13402-025-01075-4
bioRxiv, 2025, 2025.07.07.663486
E1051 MRTX1133 MRTX1133 è un inibitore altamente selettivo del KRAS G12D mutante e può legarsi reversibilmente ai mutanti KRAS G12D attivati e inattivati e inibirne l'attività. La specificità di MRTX1133 per KRAS G12D è più di 1000 volte superiore a quella del KRAS wild-type.
J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):164
Cell Rep, 2025, 44(6):115774
Br J Cancer, 2025, 10.1038/s41416-025-03162-7
E1962 Zoldonrasib (RMC-9805) Zoldonrasib (RMC-9805) è un inibitore oralmente attivo di KRAS G12D che inibisce la segnalazione RAS, portando all'Apoptosis nelle cellule tumorali con la mutazione KRAS G12D.
S8830 AMG 510 (Sotorasib) Sotorasib (AMG510) è un potente inibitore covalente di KRAS G12C con potenziale attività antineoplastica.Questo AMG510 è un composto chirale.
Cell Res, 2025, 10.1038/s41422-025-01085-9
Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0450
Cell Death Dis, 2025, 16(1):661
S8959 BI-2852 BI-2852 è un potente inibitore di KRAS che si lega con affinità nanomolare a una tasca tra lo switch I e II su RAS. Questo composto blocca tutte le interazioni GEF, GAP ed effettrici con KRAS, portando all'inibizione della segnalazione a valle e a un effetto antiproliferativo nel range micromolare basso nelle cellule mutate KRAS.
Eur J Cell Biol, 2023, 102(2):151314
S8884 Adagrasib (MRTX849) Adagrasib (MRTX849) è un inibitore potente, selettivo e covalente di KRASG12C che esibisce proprietà farmacologiche favorevoli. Modifica selettivamente la cisteina 12 mutante nel KRASG12C legato al GDP e inibisce la segnalazione dipendente da KRAS.
Br J Cancer, 2025, 10.1038/s41416-025-03162-7
iScience, 2025, 28(9):113374
Mol Cancer Ther, 2025, 10.1158/1535-7163.MCT-25-0022
E4651 HRS-4642 HRS-4642 è un inibitore selettivo di KRAS G12D con un valore di Kd di 0,083 nM. Esibisce una robusta attività antitumorale contro i tumori mutati KRAS G12D sia in vitro che in vivo.
J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):68

The RAS superfamily consists of five subfamilies – Ras, Rho, Rab, Arf, and Ran – that contain approximately 150 proteins. Abberant RAS genes are common in a wide number of human cancers. As one of the first human oncogenes identified, point mutations or aberrant transcription of RAS genes is estimated to result in 15-30% of all cancers. From these, it is known that there are three major downstream effector families: Raf, PI3K, and RalGEF.

The Ras-Raf signaling activity is critical to the Ras/MAPK signaling pathway. The Raf protein family is made up of serine/threonine kinases (A-Raf, B-Raf, and C-Raf/Raf-1) that are activated by the binding to GTP-bound Ras. The resultant effect is that the MAPK cascade signaling pathway becomes activated, leading to MEK and ERK phosphorylation that results in the activation of various transcription factors and cell cycle regulatory proteins. For tumors, constitutive activation of RAS leads to cell proliferation and survival.

RAS also shows selectivity for Class I PI3K isoforms. More specifically, while H-RAS, K-RAS, N-RAS, R-RAS, TC21, and M-RAS can activate p110α and p110γ; meanwhile, R-RAS and TC21 only activate the p110δ isoform. It has been suggested that because RAS shows specificity for p110 isoforms, there may be unique consequences of RAS activation in different cell types. As a consequence, strategies to target RAS in oncology will need to consider isoform-specific inhibitors to inhibit PI3K activity where oncogenic RAS mutations are implicated.

Tumors consisting of RAS mutations are capable of exploiting both MAPK and PI3K pathways to result in mitosis, apoptosis, motility, proliferation, and differentiation. Aside from MAPK and PI3K, RAS also interacts with a range of other proteins (p120-GAP, NF1-GAP, MEKK1, AF-6, Nore-1, Rin-1 and Canoe), however, their role in tumor activity is unclear.[1] Interestingly, of all the subfamily proteins only three constituents have been found to be mutated in a number of human cancers (K-RAS, N-RAS, and H-RAS). K-RAS mutations are the most frequently mutated of the three RAS-members, and is implicated especially in pancreatic adenocarcinomas, colorectal tumorigenesis, and lung cancer. In contrast, H-RAS mutations have been shown to be associated in 10-24% of prostate cancer cases (rate varies by demographics), small intestinal tumors, esophageal tumorigensis, and uterine carcinogenesis.[2]