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BMS-986142 BTK inibitore

N. Cat.S8381

BMS-986142 è un potente e altamente selettivo inibitore reversibile a piccola molecola di BTK con un IC50 di 0,5 nM. In un panel di 384 chinasi, solo cinque chinasi sono state inibite da questo composto con meno di 100 volte la selettività per BTK (TEC, ITK, BLK, TXK e BMX).
BMS-986142 BTK inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 572.60

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Controllo Qualità

Lotto: S838101 DMSO]100 mg/mL]false]Water]Insoluble]false]Ethanol]Insoluble]false Purezza: 99.76%
99.76

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 572.60 Formula

C32H30F2N4O4

 Conservazione (Dalla data di ricezione) 3 years -20°C powder
N. CAS 1643368-58-4 -- Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles CC1=C(C=CC=C1N2C(=O)C3=C(C(=CC=C3)F)N(C2=O)C)C4=C(C=C(C5=C4C6=C(N5)CC(CC6)C(C)(C)O)C(=O)N)F

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 100 mg/mL (174.64 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
BTK
(Cell-free assay)
0.5 nM
In vitro

Nelle cellule B stimolate attraverso il recettore delle cellule B (BCR), BMS-986142 inibisce potentemente la segnalazione e gli endpoint funzionali, inclusi il flusso di calcio (IC50 = 9 nM), la produzione di citochine, la proliferazione e l'espressione superficiale della molecola costimolatoria CD86 (IC50 = 3–4 nM). Nelle cellule T, la fosforilazione di PLCγ1 catalizzata da ITK stimolata attraverso il recettore delle cellule T (TCR) è almeno 45 volte meno potentemente inibita da questo composto rispetto agli endpoint di segnalazione dipendenti da BTK nelle cellule B, come previsto in base alla selettività 30 volte superiore per BTK rispetto a ITK negli saggi enzimatici.
Saggio chinasico
Saggio enzimatico di BTK ricombinante umana
A piastre a 384 pozzetti con fondo a V sono stati aggiunti i composti in esame, BTK ricombinante umana (1 nM), peptide fluoresceinico (1,5 μM), ATP (20 μM) e tampone di saggio (20 mM HEPES a pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,015% di tensioattivo Brij 35 e 4 mM DTT in 1,6% DMSO), con un volume finale di 30 μL. Dopo incubazione a temperatura ambiente per 60 minuti, la reazione è stata terminata aggiungendo 45 μL di EDTA 35 mM a ciascun campione. La miscela di reazione è stata analizzata mediante separazione elettroforetica del substrato fluorescente e del prodotto fosforilato. I dati di inibizione sono stati calcolati per confronto con le reazioni di controllo senza enzima (per il 100% di inibizione) e i controlli senza inibitore (per lo 0% di inibizione). Sono state generate curve dose-risposta per determinare la concentrazione richiesta per inibire il 50% dell'attività di BTK (IC50). Questo composto è stato disciolto a 10 mM in DMSO e valutato a 11 concentrazioni.
In vivo

In studi farmacocinetici multiespecie, la biodisponibilità orale assoluta di BMS-986142 è del 93% nei topi, 67% nei ratti, 33% nelle scimmie cynomolgus e 100% nei cani. La clearance plasmatica corporea totale di questo composto è bassa in tutte le specie. L'elevato volume di distribuzione allo stato stazionario osservato è indicativo di distribuzione extravascolare, nonostante l'alto legame proteico. Tuttavia, la penetrazione cerebrale è molto bassa nei ratti (<5% della concentrazione plasmatica). Questo composto blocca l'aumento della proteinuria grave in un modello murino femminile NZB/W incline al lupus in vivo. Il trattamento con questa sostanza chimica fornisce una robusta protezione contro la nefrite tubulo-interstiziale e glomerulare, così come l'infiltrazione infiammatoria.
Riferimenti

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT02638948 Completed
Rheumatoid Arthritis
Bristol-Myers Squibb
 February 16 2016 Phase 2
NCT02257151 Completed
Healthy Adult
Bristol-Myers Squibb
 September 2014 Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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