Name: Fenebrutinib (GDC-0853)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8421
Rating: 5 (4 reviews)

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Controllo Qualità

Lotto: S842101 DMSO]8 mg/mL]false]Water]Insoluble]false]Ethanol]Insoluble]false Purezza: 99.91%

Citato in Nature Medicine per la sua qualità superiore
COA
NMR
SDS
Scheda tecnica

99.91

Target correlati	EGFR VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2
Altro BTK Inibitori	Catadegbrutinib (BGB-16673) Spebrutinib (AVL-292) tirabrutinib(ONO-4059) hydrochloride CGI1746 LFM-A13 CNX-774 Evobrutinib BMS-935177 Branebrutinib (BMS-986195) Pirtobrutinib (LOXO-305)

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare	664.80	Formula	C₃₇H₄₄N₈O₄	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 years -20°C powder
N. CAS	1434048-34-6	--		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	N/A			Smiles	CC1CN(CCN1C2=CN=C(C=C2)NC3=CC(=CN(C3=O)C)C4=C(C(=NC=C4)N5CCN6C7=C(CC(C7)(C)C)C=C6C5=O)CO)C8COC8

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 8 mg/mL (12.03 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.400mg/ml (0.60mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.200mg/ml (0.30mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC₅₀/Ki	BTK (Cell-free assay) 0.91 nM(Ki) BTK C481R (Cell-free assay) 1.3 nM(Ki) BTK C481S (Cell-free assay) 1.6 nM(Ki) BTK T474M (Cell-free assay) 3.4 nM(Ki) BTK T474I (Cell-free assay) 12.6 nM(Ki)
In vitro	Quando testato a 1 μM contro un ampio panel di saggi biochimici di chinasi umane, Fenebrutinib (GDC-0853) inibisce solo 3 delle 286 chinasi off-target. Basandosi sui valori di IC50 determinati, la selettività per Btk è >100 volte superiore contro ciascuno di questi 3 off-target: Bmx (153 volte), Fgr (168 volte) e Src (131 volte). Questo composto blocca sia la segnalazione BCR delle cellule B che la segnalazione FcγR dei monociti. Nel saggio enzimatico biochimico di Btk in vitro, mostra un tempo di residenza medio con Btk di 18,3 ± 2,8 ore. Blocca l'autofosforilazione cellulare di Btk WT e del mutante C481S. Le cellule di LLC (leucemia linfatica cronica) trattate con GDC-0853 in vitro prima della stimolazione del BCR mostrano livelli ridotti di fosforilazione di BTK e una diminuita attivazione dei bersagli a valle, inclusi PLCγ2, AKT ed ERK. Inibisce la trascrizione dipendente da NF-κB, riduce l'attivazione e compromette la migrazione. Questo composto non inibisce EGFR e ITK nel sistema cellulare e non influenza l'attivazione del recettore delle cellule T.
Saggio chinasico	Selettività chinasica
Saggio chinasico	La selettività della chinasi Fenebrutinib (GDC-0853) viene valutata a una concentrazione di 1 µM in un pannello di fino a 287 saggi di attività e legame di chinasi umane ricombinanti, inclusi chinasi tirosina citoplasmatiche e recettoriali, chinasi serina/treonina e chinasi lipidiche. I saggi di attività chinasica misurano la fosforilazione dei peptidi o la produzione di ADP, mentre i saggi di legame monitorano lo spostamento delle sonde che legano il sito ATP. Le concentrazioni di ATP utilizzate nei saggi di attività sono tipicamente entro 2 volte il valore della costante di Michaelis apparente (Km^app) determinata sperimentalmente per ciascuna chinasi, mentre le concentrazioni di tracciante di legame competitivo utilizzate nei saggi di legame sono generalmente entro 3 volte i valori della costante di dissociazione (Kd) determinata sperimentalmente. Questo composto viene testato in duplicato contro ogni chinasi e vengono riportati i valori medi di % di inibizione. Per le chinasi che sono inibite da circa o più dell'80% alla concentrazione di test, vengono eseguite titolazioni di inibitori a 10 punti utilizzando gli stessi saggi al fine di determinare le concentrazioni di inibitori che hanno causato il 50% di inibizione (IC50).
In vivo	Fenebrutinib (GDC-0853) ha una clearance moderata di 27,4 mL/min/kg e un'eccellente biodisponibilità (F=65%) nei ratti a cui sono stati somministrati 0,2 mg/kg tramite iniezione intraperitoneale o 1 mg/kg PO. La sua clearance plasmatica è di 27,4 mL/min/kg, il volume di distribuzione (Vd) è di 5,42 L/kg e l'emivita plasmatica (t_1/2) è di 2,2 h. Questo composto dimostra anche proprietà PK favorevoli nei cani. L'emivita di 3,8 ore (Cl_p 10,9 mL/min/kg, V_d 2,96 L/kg) e l'elevata biodisponibilità orale (85%) consentono anche il raggiungimento di esposizioni sufficienti negli studi di tossicologia sui cani. È ben tollerato sia nei ratti che nei cani e mostra un profilo di sicurezza complessivamente favorevole. GDC-0853 è utile nel trattamento dell'artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni mediate dalle cellule B o mieloidi. In uno studio a dose singola ascendente (SAD) (da 0,5 mg a 600 mg) e uno studio a dose multipla ascendente (MAD) per 14 giorni (da 250 mg BID a 500 mg QD), è molto ben tollerato senza eventi avversi gravi, senza segnali di sicurezza e senza tossicità limitanti la dose. È ben assorbito e ha mostrato una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose. Nei ratti Sprague-Dawley (SD), la somministrazione di questo composto e di altri inibitori BTK strutturalmente diversi per 7 giorni o più causa lesioni pancreatiche consistenti in emorragia multifocale centrata sull'isola, infiammazione, fibrosi e macrofagi carichi di pigmento con atrofia, degenerazione e infiammazione delle cellule acinose esocrine lobulari adiacenti. Risultati simili non sono stati osservati in topi o cani a esposizioni molto più elevate.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

Applicazioni

Metodi	Biomarcatori	Immagini	PMID
Western blot	p-BTK / BTK / p-PLCγ2 / PLCγ2 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK		30018078

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT05119569	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 1 2022	Phase 2
NCT04586023	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 24 2021	Phase 3
NCT04586010	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 17 2021	Phase 3
NCT03693625	Terminated	Urticaria	Genentech Inc.	September 27 2018	Phase 2
NCT03596632	Completed	Healthy Participants	Hoffmann-La Roche	July 27 2018	Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Per qualsiasi altra domanda, si prega di lasciare un messaggio.

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Fenebrutinib (GDC-0853) BTK inibitore

Struttura chimica

Peso molecolare: 664.80