Fenebrutinib (GDC-0853)

N. catalogoS8421 Lotto:S842101

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Dati tecnici

Formula

C37H44N8O4
Peso molecolare 664.80 Numero CAS 1434048-34-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 8 mg/mL (12.03 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 0.400mg/ml (0.60mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 0.200mg/ml (0.30mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Fenebrutinib (GDC-0853) è un inibitore potente, selettivo e non covalente della Bruton's tirosina chinasi (BTK) con un valore di Ki di 0,91 nM per Btk. Questo composto mostra una selettività >100 volte superiore rispetto a 3 off-target (Bmx: 153 volte, Fgr: 168 volte, Src: 131 volte).
Target
BTK
(Cell-free assay)		 BTK C481R
(Cell-free assay)		 BTK C481S
(Cell-free assay)		 BTK T474M
(Cell-free assay)		 BTK T474I
(Cell-free assay)
0.91 nM(Ki) 1.3 nM(Ki) 1.6 nM(Ki) 3.4 nM(Ki) 12.6 nM(Ki)
In vitro

Quando testato a 1 μM contro un ampio panel di saggi biochimici di chinasi umane, Fenebrutinib (GDC-0853) inibisce solo 3 delle 286 chinasi off-target. Basandosi sui valori di IC50 determinati, la selettività per Btk è >100 volte superiore contro ciascuno di questi 3 off-target: Bmx (153 volte), Fgr (168 volte) e Src (131 volte). Questo composto blocca sia la segnalazione BCR delle cellule B che la segnalazione FcγR dei monociti. Nel saggio enzimatico biochimico di Btk in vitro, mostra un tempo di residenza medio con Btk di 18,3 ± 2,8 ore. Blocca l'autofosforilazione cellulare di Btk WT e del mutante C481S. Le cellule di LLC (leucemia linfatica cronica) trattate con GDC-0853 in vitro prima della stimolazione del BCR mostrano livelli ridotti di fosforilazione di BTK e una diminuita attivazione dei bersagli a valle, inclusi PLCγ2, AKT ed ERK. Inibisce la trascrizione dipendente da NF-κB, riduce l'attivazione e compromette la migrazione. Questo composto non inibisce EGFR e ITK nel sistema cellulare e non influenza l'attivazione del recettore delle cellule T.
In vivo

Fenebrutinib (GDC-0853) ha una clearance moderata di 27,4 mL/min/kg e un'eccellente biodisponibilità (F=65%) nei ratti a cui sono stati somministrati 0,2 mg/kg tramite iniezione intraperitoneale o 1 mg/kg PO. La sua clearance plasmatica è di 27,4 mL/min/kg, il volume di distribuzione (Vd) è di 5,42 L/kg e l'emivita plasmatica (t1/2) è di 2,2 h. Questo composto dimostra anche proprietà PK favorevoli nei cani. L'emivita di 3,8 ore (Clp 10,9 mL/min/kg, Vd 2,96 L/kg) e l'elevata biodisponibilità orale (85%) consentono anche il raggiungimento di esposizioni sufficienti negli studi di tossicologia sui cani. È ben tollerato sia nei ratti che nei cani e mostra un profilo di sicurezza complessivamente favorevole. GDC-0853 è utile nel trattamento dell'artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni mediate dalle cellule B o mieloidi. In uno studio a dose singola ascendente (SAD) (da 0,5 mg a 600 mg) e uno studio a dose multipla ascendente (MAD) per 14 giorni (da 250 mg BID a 500 mg QD), è molto ben tollerato senza eventi avversi gravi, senza segnali di sicurezza e senza tossicità limitanti la dose. È ben assorbito e ha mostrato una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose. Nei ratti Sprague-Dawley (SD), la somministrazione di questo composto e di altri inibitori BTK strutturalmente diversi per 7 giorni o più causa lesioni pancreatiche consistenti in emorragia multifocale centrata sull'isola, infiammazione, fibrosi e macrofagi carichi di pigmento con atrofia, degenerazione e infiammazione delle cellule acinose esocrine lobulari adiacenti. Risultati simili non sono stati osservati in topi o cani a esposizioni molto più elevate.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Selettività chinasica

    La selettività della chinasi Fenebrutinib (GDC-0853) viene valutata a una concentrazione di 1 µM in un pannello di fino a 287 saggi di attività e legame di chinasi umane ricombinanti, inclusi chinasi tirosina citoplasmatiche e recettoriali, chinasi serina/treonina e chinasi lipidiche. I saggi di attività chinasica misurano la fosforilazione dei peptidi o la produzione di ADP, mentre i saggi di legame monitorano lo spostamento delle sonde che legano il sito ATP. Le concentrazioni di ATP utilizzate nei saggi di attività sono tipicamente entro 2 volte il valore della costante di Michaelis apparente (Kmapp) determinata sperimentalmente per ciascuna chinasi, mentre le concentrazioni di tracciante di legame competitivo utilizzate nei saggi di legame sono generalmente entro 3 volte i valori della costante di dissociazione (Kd) determinata sperimentalmente. Questo composto viene testato in duplicato contro ogni chinasi e vengono riportati i valori medi di % di inibizione. Per le chinasi che sono inibite da circa o più dell'80% alla concentrazione di test, vengono eseguite titolazioni di inibitori a 10 punti utilizzando gli stessi saggi al fine di determinare le concentrazioni di inibitori che hanno causato il 50% di inibizione (IC50).
Saggio cellulare:

[3]
  • Linee cellulari

    CLL cells

  • Concentrazioni

    1 μM

  • Tempo di incubazione

    48 hours

  • Metodo

    Cells are treated with 1 µM Fenebrutinib (GDC-0853) for 48 hours and measured for viability by flow cytometry.
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    Sprague-Dawley, Wistar-Han and Fischer-344 rats (6 to 12 weeks old)

  • Dosaggi

    5 or 10 mL/kg

  • Somministrazione

    p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

Sellecks Fenebrutinib (GDC-0853) È stato citato da 4 Pubblicazioni

Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915] PubMed: 33689480
CD81 knockout promotes chemosensitivity and disrupts in vivo homing and engraftment in acute lymphoblastic leukemia [ Blood Adv, 2020, 4(18):4393-4405] PubMed: 32926125
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51] PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None] PubMed: None

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