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Dovitinib (TKI-258) FLT3 inibitore

N. Cat.S1018

Dovitinib (TKI-258, CHIR258) è un inibitore di RTK multitarget, che mira principalmente alle RTK di classe III (FLT3/c-Kit) con valori di IC50 di 1 nM/2 nM. È anche potente contro le RTK di classe IV (FGFR1/3) e classe V (VEGFR1-4), esibendo valori di IC50 di 8–13 nM, pur mostrando una minore potenza verso InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGF-1R e HER2 in saggi privi di cellule. Fase 4.
Dovitinib (TKI-258) FLT3 inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 392.43

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.98%
99.98

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dellattività PMID
SupB15 Growth Inhibition Assay IC50=0.449 μM 25202073
SupB15-R Growth Inhibition Assay IC50=0.558 μM 25202073
BaF3-pSRα Growth Inhibition Assay IC50=0.668 μM 25202073
BaF3-p210Bcr-Abl Growth Inhibition Assay IC50=0.692 μM 25202073
BaF3-p210Bcr-Abl-T315I Growth Inhibition Assay IC50=2.626 μM 25202073
CCRF-CEM Growth Inhibition Assay IC50=0.398 μM 25202072
CEM/C2 Growth Inhibition Assay IC50=1.125 μM 25202072
Nalm-6 Growth Inhibition Assay IC50=0.382 μM 25202072
SEM-K2 Growth Inhibition Assay IC50=0.022 μM 25202072
HB-1119 Growth Inhibition Assay IC50=0.028 μM 25202072
RS4:11 Growth Inhibition Assay IC50=2.81 μM 25202072
Nalm-6 Apoptosis Assay 2 μM 24/48 h induces apoptosis resulting in about 72% of cell death after 24 h treatment and 81% after 48 h 25202072
SEM-K2 Apoptosis Assay 0.1/1 μM 24 h induces early apoptosis of SEM-K2 cells at 0.1 μM after 24 h 25202072
HCT-116 Growth Inhibition Assay IC50=3.050.58 μM 24495750
HT-29 Growth Inhibition Assay IC50=5.21.93 μM 24495750
SW-480 Growth Inhibition Assay IC50=4.330.47 μM 24495750
CaCO2 Growth Inhibition Assay IC50=3.230.64 μM 24495750
LS174T Growth Inhibition Assay IC50=4.330.47 μM 24495750
HEC-1A Function Assay 0.05/0.1/0.5 μM 72 h causes a decrease in STAT3, ERK, and AKT phosphorylation 24495750
AN3CA Function Assay 0.05/0.1/0.5 μM 72 h causes a decrease in STAT3, ERK, and AKT phosphorylation 24495750
MFE-296  Function Assay 0.05/0.1/0.5 μM 72 h causes a decrease in STAT3, ERK, and AKT phosphorylation 24495750
UMC3 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
5637 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
HU456 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
MGHU4 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
HT1376 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
RT112 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
T24 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
BFTC905 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
TCC-SUP Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
RT4 Cell Viability Assay 1-10 μM 72 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 24325461
HONE1 Growth Inhibition Assay 0.1-10 μM 48 h induces G2/M delay in a concentration-dependent manner 24238094
HNE1 Growth Inhibition Assay 0.1-10 μM 48 h induces G2/M delay in a concentration-dependent manner 24238094
CNE2  Growth Inhibition Assay 0.1-10 μM 48 h induces G2/M delay in a concentration-dependent manner 24238094
C666-1 Growth Inhibition Assay 0.1-10 μM 48 h induces G2/M delay in a concentration-dependent manner 24238094
HeLa Growth Inhibition Assay 0.1-10 μM 24 h induces G2/M arrest in a concentration-dependent manner 24238094
Hep3B Growth Inhibition Assay 0.1-10 μM 24 h induces G2 arrest  24238094
HepG2 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=2.727 ± 0.429 μM 23546591
Hep3B Growth Inhibition Assay 48 h IC50=4.223 ± 0.839 μM 23546591
PLC/PRF5 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=16.120 ± 4.001 μM 23546591
Huh7 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=15.007 ± 7.334 μM 23546591
HepG2 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=1.200 ± 0.226 μM 23546591
Hep3B Growth Inhibition Assay 72 h IC50=0.892 ± 0.044 μM 23546591
PLC/PRF5 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=3.110 ± 0.337 μM 23546591
Huh7 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=3.980 ± 0.803 μM 23546591
MFE280 Growth Inhibition Assay IC50=0.42 ± 0.06 μM 23443805
AN3CA Growth Inhibition Assay IC50=0.50 ± 0.10 μM 23443805
HEC155 Growth Inhibition Assay IC50=0.66 ± 0.09 μM 23443805
MFE296 Growth Inhibition Assay IC50=0.66 ± 0.19 μM 23443805
SPAC1S Growth Inhibition Assay IC50=0.77 ± 0.08 μM 23443805
RL952 Growth Inhibition Assay IC50=0.93 ± 0.01 μM 23443805
EN1 Growth Inhibition Assay IC50=1.02 ± 0.25 μM 23443805
SNGII Growth Inhibition Assay IC50=1.24 ± 0.28 μM 23443805
ISHIKAWA Growth Inhibition Assay IC50=1.30 ± 0.11 μM 23443805
HEC1A Growth Inhibition Assay IC50=1.34 ± 0.30 μM 23443805
KLE Growth Inhibition Assay IC50=1.37 ± 0.02 μM 23443805
SNGM Growth Inhibition Assay IC50=1.42 ± 0.13 μM 23443805
USPC2 Growth Inhibition Assay IC50=1.62 ± 0.01 μM 23443805
EN Growth Inhibition Assay IC50=1.66 ± 0.01 μM 23443805
MFE319 Growth Inhibition Assay IC50=1.87 ± 0.45 μM 23443805
EFE184 Growth Inhibition Assay IC50=2.04 ± 0.13 μM 23443805
ECC1 Growth Inhibition Assay IC50=2.07 ± 0.01 μM 23443805
HEC1B Growth Inhibition Assay IC50=2.57 ± 0.23 μM 23443805
USPC1 Growth Inhibition Assay IC50=2.60 ± 0.13 μM 23443805
SPAC1L Growth Inhibition Assay IC50=3.06 ± 1.14 μM 23443805
HUVEC Cell Viability Assay 0-25 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 23228017
HMVEC Cell Viability Assay 0-25 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 23228017
MHCC-97H Cell Viability Assay 0-25 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 23228017
SMMC7721 Cell Viability Assay 0-25 μM 72 h DMSO inhibits cell growth in a dose dependent manner 23228017
Huh-7 Apoptosis Assay 0-12.5 μM 24 h DMSO  sensitizes HCC cells to TRAIL- and tigatuzumab-induced apoptosis in a dose-dependent manner 22230479
Sk-Hep1 Apoptosis Assay 0-12.5 μM 24 h DMSO  sensitizes HCC cells to TRAIL- and tigatuzumab-induced apoptosis in a dose-dependent manner 22230479
Hep3B Apoptosis Assay 0-12.5 μM 24 h DMSO  sensitizes HCC cells to TRAIL- and tigatuzumab-induced apoptosis in a dose-dependent manner 22230479
PLC5 Apoptosis Assay 0-12.5 μM 24 h DMSO  sensitizes HCC cells to TRAIL- and tigatuzumab-induced apoptosis in a dose-dependent manner 22230479
PLC5 Cell Viability Assay 0-15 μM 72 h reduces cell viability in a dose-dependent manner  22180308
Hep3B Cell Viability Assay 0-15 μM 72 h reduces cell viability in a dose-dependent manner  22180308
Sk-Hep1 Cell Viability Assay 0-15 μM 72 h reduces cell viability in a dose-dependent manner  22180308
Huh-7 Cell Viability Assay 0-15 μM 72 h reduces cell viability in a dose-dependent manner  22180308
PLC5 Apoptosis Assay 0-15 μM 24 h increases apoptotic cell death in a dose-dependent manner  22180308
Hep3B Apoptosis Assay 0-15 μM 24 h increases apoptotic cell death in a dose-dependent manner  22180308
Sk-Hep1 Apoptosis Assay 0-15 μM 24 h increases apoptotic cell death in a dose-dependent manner  22180308
Huh-7 Apoptosis Assay 0-15 μM 24 h increases apoptotic cell death in a dose-dependent manner  22180308
PLC5 Function Assay 0-10 μM 24 h causes dose-dependent DNA fragmentation 22180308
Hep3B Function Assay 0-10 μM 24 h causes dose-dependent DNA fragmentation 22180308
Sk-Hep1 Function Assay 0-10 μM 24 h causes dose-dependent DNA fragmentation 22180308
Huh-7 Function Assay 0-10 μM 24 h causes dose-dependent DNA fragmentation 22180308
SW780 Growth Inhibition Assay 5 d IC50=50 nM 21119661
RT112 Growth Inhibition Assay 5 d IC50=15 nM 21119661
RT4 Growth Inhibition Assay 5 d IC50=5 nM 21119661
JMSU1 Growth Inhibition Assay 5 d IC50=50 nM 21119661
J82 Growth Inhibition Assay 5 d IC50=1400 nM 21119661
97-7 Growth Inhibition Assay 5 d IC50=1000 nM 21119661
RT112 Function Assay 500 nM 24 h increases the proportion of cells in G1 accompanied by a decrease in S and G2/M phases 21119661
RT4 Function Assay 500 nM 24 h increases the proportion of cells in G1 accompanied by a decrease in S and G2/M phases 21119661
MGH-U3 Function Assay 500 nM 24 h increases the proportion of cells in G1 accompanied by a decrease in S and G2/M phases 21119661
SW780 Function Assay 500 nM 24 h increases the proportion of cells in G1 accompanied by a decrease in S and G2/M phases 21119661
97-7 Function Assay 500 nM 24 h increases the proportion of cells in G1 accompanied by a decrease in S and G2/M phases 21119661
 J807C Cell Viability Assay 0-400 nM 48 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 15598814
Y373C Cell Viability Assay 0-400 nM 48 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 15598814
K650E Cell Viability Assay 0-400 nM 48 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 15598814
G384D Cell Viability Assay 0-400 nM 48 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 15598814
F384L Cell Viability Assay 0-400 nM 48 h inhibits cell growth in a dose dependent manner 15598814
KMS11 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=90 nM 15598814
KMS18 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=550 nM 15598814
OPM2 Growth Inhibition Assay 72 h IC50=90 nM 15598814
H929 Growth Inhibition Assay 72 h IC50> 2500 nM 15598814
8226 Growth Inhibition Assay 72 h IC50> 2500 nM 15598814
U266 Growth Inhibition Assay 72 h IC50> 2500 nM 15598814
KM12L4A Function assay Inhibition of VEGFR2 phosphorylation expressed in human KM12L4A cells by Western blot analysis, EC50=0.046μM 19113866
KM12L4A Function assay Inhibition of PDGFRbeta phosphorylation expressed in human KM12L4A cells Western blot analysis, EC50=0.051μM 19113866
KM12L4A Function assay Inhibition of FGFR1 phosphorylation expressed in human KM12L4A cells by Western blot analysis, EC50=0.166μM 19113866
insect cells Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant PDGFRbeta (unknown origin) expressed in baculovirus infected insect cells using biotinylated peptide substrate GGLFDDPSYVNVQNL in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescence assay, IC50=0.001μM 27914362
Sf9 Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant human N-terminal GST/His6-tagged c-KIT (544 to 976 residues) expressed in baculovirus infected sf9 cells using biotinylated peptide substrate GGLFDDPSYVNVQNL in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescen, IC50=0.001μM 27914362
Sf9 Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant human N-terminal GST/His6-tagged FLT3 (571 to 993 residues) expressed in baculovirus infected sf9 cells using biotinylated peptide substrate GGLFDDPSYVNVQNL in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescenc, IC50=0.001μM 27914362
insect cells Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant FGFR1 (unknown origin) expressed in baculovirus infected insect cells using biotinylated peptide substrate GGGGQDGKDYIVLPI in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescence assay, IC50=0.008μM 27914362
insect cells Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant VEGFR3 (unknown origin) expressed in baculovirus infected insect cells using biotinylated peptide substrate GGGGQDGKDYIVLPI in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescence assay, IC50=0.008μM 27914362
insect cells Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant VEGFR1 (unknown origin) expressed in baculovirus infected insect cells using biotinylated peptide substrate GGGGQDGKDYIVLPI in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescence assay, IC50=0.01μM 27914362
insect cells Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant VEGFR2 (unknown origin) expressed in baculovirus infected insect cells using biotinylated peptide substrate GGGGQDGKDYIVLPI in presence of ATP incubated for 1 to 4 hrs by time resolved fluorescence assay, IC50=0.013μM 27914362
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
insect cells Function assay 1 to 4 hrs Inhibition of recombinant FGFR1 (unknown origin) expressed in baculovirus infected insect cells using GGGGQDGKDYIVLPI as substrate after 1 to 4 hrs by time-resolved fluorescence assay, IC50=0.008μM 30503938
NCI-H1703 Function assay 10 uM 24 hrs Inhibition of TNIK in human NCI-H1703 cells transfected with lentiviral vector 7TFP assessed as reduction of GSK3 inhibitor X activated TNIK-mediated Wnt/TCF/beta-catenin-dependent transcription at 10 uM after 24 hrs by luciferase reporter assay ChEMBL
LoVo Cytotoxicity assay 10 uM 72 hrs Cytotoxicity against Wnt/beta-catenin signalling dependent human LoVo cells assessed as cell viability at 10 uM after 72 hrs by ATPlite assay ChEMBL
HCT116 Cytotoxicity assay 10 uM 72 hrs Cytotoxicity against Wnt/beta-catenin signalling dependent human HCT116 cells assessed as cell viability at 10 uM after 72 hrs by ATPlite assay ChEMBL
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 392.43 Formula

C21H21FN6O

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 405169-16-6 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi CHIR-258 Smiles CN1CCN(CC1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)C4=C(C5=C(C=CC=C5F)NC4=O)N

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 30 mg/mL (76.44 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
FLT3
(Cell-free assay)
1 nM
c-Kit
(Cell-free assay)
2 nM
FGFR1
(Cell-free assay)
8 nM
VEGFR3/FLT4
(Cell-free assay)
8 nM
FGFR3
(Cell-free assay)
9 nM
VEGFR1/FLT1
(Cell-free assay)
10 nM
VEGFR2/Flk1
(Cell-free assay)
13 nM
PDGFRβ
(Cell-free assay)
27 nM
CSF-1R/c-Fms
(Cell-free assay)
36 nM
In vitro

Dovitinib (TKI-258) inibisce potentemente la crescita stimolata da FGF delle cellule B9 che esprimono WT e F384L-FGFR3 con IC50 di 25 nM. Inoltre, inibisce la proliferazione delle cellule B9 che esprimono ciascuna delle diverse mutanti attivate di FGFR3. È interessante notare che si osservano differenze minime nella sensibilità delle diverse mutazioni di FGFR3 a questo composto, con l'IC50 che varia da 70 a 90 nM per ciascuna delle diverse mutazioni. Le cellule B9 dipendenti dall'IL-6 contenenti solo il vettore (cellule B9-MINV) sono resistenti alla sua attività inibitoria a concentrazioni fino a 1 µM. Inibisce la proliferazione cellulare delle cellule KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) e KMS18 (FGFR3-G384D) con IC50 di 90 nM (KMS11 e OPM2) e 550 nM, rispettivamente. Il composto inibisce la fosforilazione di ERK1/2 mediata da FGF e induce citotossicità nelle cellule MM primarie che esprimono FGFR3. I BMSC conferiscono un modesto grado di resistenza con un'inibizione della crescita del 44,6% per le cellule trattate con 500 nM di Dovitinib e coltivate su stroma rispetto a un'inibizione della crescita del 71,6% per le cellule cresciute senza BMSC. Inibisce la proliferazione di M-NFS-60, una linea cellulare mieloblastica murina guidata dalla crescita di M-CSF con una concentrazione efficace mediana (EC50) di 220 nM. Il trattamento delle cellule SK-HEP1 con questo composto si traduce in una riduzione dose-dipendente del numero di cellule e un arresto in fase G2/M con riduzione delle fasi G0/G1 e S, inibizione della crescita indipendente dall'ancoraggio e blocco della motilità cellulare indotta da bFGF. L'IC50 per questo composto nelle cellule SK-HEP1 è di circa 1,7 µM. Riduce anche significativamente i livelli basali di fosforilazione di FGFR-1, del substrato 2α di FGFR (FRS2-α) e di ERK1/2 ma non di Akt sia nelle cellule SK-HEP1 che nelle 21-0208. Nelle cellule HCC 21-0208, inibisce significativamente la fosforilazione indotta da bFGF di FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2 ma non di Akt.

Saggio chinasico
Saggi chinasici in vitro
I valori della concentrazione inibitoria del 50% (IC50) per l'inibizione delle RTK da parte di Dovitinib (TKI-258) sono determinati in un formato di fluorescenza risolta nel tempo (TRF) o radioattivo, misurando la sua inibizione del trasferimento di fosfato a un substrato da parte del rispettivo enzima. I domini chinasici di FGFR3, FGFR1, PDGFRβ e VEGFR1-3 sono saggiati in 50 mM HEPES (acido N-2-idrossietilpiperazina-N′-2-etansolfonico), pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM ditiotreitolo (DTT), 1 mg/mL di albumina sierica bovina (BSA), 0,25 μM di substrato peptidico biotinilato (GGGGQDGKDYIVLPI) e da 1 a 30 μM di adenosina trifosfato (ATP) a seconda del Km per il rispettivo enzima. Le concentrazioni di ATP sono a o appena al di sotto del Km. Per le reazioni di c-KIT e FLT3 il pH viene aumentato a 7,5 con 0,2-8 μM di ATP in presenza di 0,25-1 μM di substrato peptidico biotinilato (GGLFDDPSYVNVQNL). Le reazioni sono incubate a temperatura ambiente per 1-4 ore e il peptide fosforilato viene catturato su piastre microtiter rivestite di streptavidina contenenti tampone di blocco della reazione (25 mM EDTA [acido etilendiamminotetraacetico], 50 mM HEPES, pH 7,5). Il peptide fosforilato viene misurato con il sistema DELFIA TRF utilizzando un anticorpo anti-fosfotirosina PT66 marcato con Europio. La concentrazione di questo composto per l'IC50 è calcolata utilizzando la regressione non lineare con il software di analisi dati XL-Fit versione 4.1 (IDBS). L'inibizione dell'attività chinasica del recettore del fattore stimolante le colonie-1 (CSF-1R), PDGFRα, recettore dell'insulina (InsR) e recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGFR1) è determinata a concentrazioni di ATP vicine al Km per l'ATP.
In vivo

Dovitinib (TKI-258) induce risposte sia citostatiche che citotossiche in vivo, con conseguente regressione dei tumori che esprimono FGFR3. Mostra un'inibizione dose- e esposizione-dipendente dei recettori tirosin chinasici (RTK) bersaglio espressi negli xenotrapianti tumorali. Questo composto inibisce potentemente la crescita tumorale di sei linee di HCC. L'inibizione dell'Angiogenesis è correlata all'inattivazione delle vie di segnalazione FGFR/PDGFRβ/VEGFR2. In un modello ortotopico, inibisce potentemente la crescita tumorale primaria e le metastasi polmonari e prolunga significativamente la sopravvivenza dei topi. La somministrazione di Dovitinib si traduce in una significativa inibizione della crescita tumorale e regressioni tumorali, compresi tumori grandi e consolidati (500-1.000 mm3).

Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521775/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/

Applicazioni

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot CDK1 / p-CDK1 / p53 / p21 p-PDGFR-β / PDGFR-β / p-ERK / ERK p-VEGFR-2 / VEGFR-2 / p-FGFR-1 / FGFR-1 p-STAT3 / STAT3 / Mcl-1 / LC3 / Beclin 1 / p62
S1018-WB1
24238094
Growth inhibition assay Cell viability
S1018-viability1
28467797

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT05571969 Recruiting
Advanced Solid Tumors
Allarity Therapeutics|Amarex Clinical Research
 February 20 2023 Phase 1
NCT02268435 Withdrawn
Gastrointestinal Stromal Tumors
Asan Medical Center
 March 2015 Phase 1
NCT01700270 Completed
Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
 May 2013 Phase 1
NCT01680796 Withdrawn
Multiple Myeloma
University of Florida|Novartis Pharmaceuticals
 February 2013 Phase 1
NCT01266070 Terminated
Von Hippel-Lindau Syndrome
M.D. Anderson Cancer Center|Novartis
 November 2012 Phase 2

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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