Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 inibitore

Dovitinib inibisce potentemente la crescita stimolata da FGF delle cellule B9 che esprimono WT e F384L-FGFR3 con un IC50 di 25 nM. Inoltre, Dovitinib inibisce la proliferazione delle cellule B9 che esprimono ciascuno dei vari mutanti attivati di FGFR3. È interessante notare che ci sono minime differenze osservate nella sensibilità delle diverse mutazioni di FGFR3 a Dovitinib, con l'IC50 che varia da 70 a 90 nM per ciascuna delle varie mutazioni. Le cellule B9 dipendenti da IL-6 contenenti solo il vettore (cellule B9-MINV) sono resistenti all'attività inibitoria di Dovitinib a concentrazioni fino a 1 μM. Dovitinib inibisce la proliferazione cellulare delle cellule KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) e KMS18 (FGFR3-G384D) con IC50 di 90 nM (KMS11 e OPM2) e 550 nM, rispettivamente. Dovitinib inibisce la fosforilazione di ERK1/2 mediata da FGF e induce citotossicità nelle cellule primarie di MM che esprimono FGFR3. Le BMSCs conferiscono un modesto grado di resistenza con il 44,6% di inibizione della crescita per le cellule trattate con 500 nM di Dovitinib e coltivate su stroma rispetto al 71,6% di inibizione della crescita per le cellule cresciute senza BMSCs. Dovitinib inibisce la proliferazione di M-NFS-60, una linea cellulare mieloblastica murina guidata dalla crescita di M-CSF con una concentrazione efficace mediana (EC50) di 220 nM. [1] Il trattamento delle cellule SK-HEP1 con Dovitinib si traduce in una riduzione dose-dipendente del numero di cellule e un arresto in fase G2/M con riduzione delle fasi G0/G1 e S, inibizione della crescita indipendente dall'ancoraggio e blocco della motilità cellulare indotta da bFGF. L'IC50 per Dovitinib nelle cellule SK-HEP1 è di circa 1,7 μM. Dovitinib riduce anche significativamente i livelli di fosforilazione basale di FGFR-1, del substrato 2α di FGFR (FRS2-α) e di ERK1/2 ma non di Akt sia nelle cellule SK-HEP1 che nelle 21-0208. Nelle cellule HCC 21-0208, Dovitinib inibisce significativamente la fosforilazione indotta da bFGF di FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2 ma non di Akt. [2]

Dovitinib induce risposte sia citostatiche che citotossiche in vivo, con conseguente regressione dei tumori che esprimono FGFR3.[1] Dovitinib mostra un'inibizione dose- ed esposizione-dipendente dei recettori tirosina chinasi (RTK) target espressi negli xenotrapianti tumorali. Dovitinib inibisce potentemente la crescita tumorale di sei linee di HCC. L'inibizione dell'Angiogenesis è correlata all'inattivazione delle vie di segnalazione FGFR/PDGFRβ/VEGFR2. In un modello ortotopico, Dovitinib inibisce potentemente la crescita tumorale primaria e le metastasi polmonari e prolunga significativamente la sopravvivenza dei topi. [2] La somministrazione di Dovitinib si traduce in una significativa inibizione della crescita tumorale e regressioni tumorali, inclusi tumori grandi e consolidati (500-1.000 mm³). [3]