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Crenolanib (CP-868596) Inibitore di PDGFR/FLT3

N. Cat.: S2730

Crenolanib è un potente e selettivo inibitore di PDGFRα/β con Kd di 2,1 nM/3,2 nM nelle cellule CHO, inibisce potentemente anche FLT3, sensibile alla mutazione D842V ma non alla mutazione V561D, >100 volte più selettivo per PDGFR rispetto a c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 e Src. Crenolanib aiuta a indurre la mitophagy.
Crenolanib (CP-868596) FLT3 Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 443.54

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.99%
99.99

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
A549 cells Cell viability assay 3.9-1000 nM 72 h a dose-dependent inhibition of cancer cell viability 25328409
MV4-11 Function assay a decrease in mitochondrial matrix protein aconitase hydratase 2 (ACO2) 25328409
MV4-11 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human MV4-11 cells expressing FLT3 ITD mutant, IC50=0.0015μM 31207462
MOLM13 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human MOLM13 cells expressing FLT3 ITD mutant, IC50=0.0049μM 31207462
MV4-11 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity in human MV4-11 cells assessed as inhibition of cellular viability incubated for 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50=0.012μM 30742435
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
MV4-11 Cytotoxicity assay 0.5 to 5000 nM 2 to 8 hrs Cytotoxicity in human MV4-11 cells assessed as inhibition of cellular viability at 0.5 to 5000 nM incubated for 2 to 8 hrs followed by compound washout by CellTiter-Glo luminescent assay 30742435
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 443.54 Formula

C26H29N5O2

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 670220-88-9 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi CP-868596, ARO 002 Smiles CC1(COC1)COC2=CC3=C(C=C2)N(C=N3)C4=NC5=C(C=CC=C5N6CCC(CC6)N)C=C4

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 88 mg/mL (198.4 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 88 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
FLT3
(CHO cells)
0.74 nM(Kd)
PDGFRα
(CHO cells)
2.1 nM(Kd)
PDGFRβ
(CHO cells)
3.2 nM(Kd)
In vitro

Crenolanib is significantly more potent in inhibiting the kinase activity of resistant PDGFRα kinases (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM, and deletion I843). This compound is more potent against D842V in the isogenic model system, with an IC50 of approximately 10 nM. It inhibits the kinase activity of the fusion oncogene in EOL-1 cell line, which is derived from a patient with chronic eosinophilic leukemia and expresses the constitutively activated FIP1L1- PDGFRα fusion kinase, with IC50 = 21 nM. This chemical also inhibits the proliferation of EOL-1 cells with IC50 = 0.2 pM. It inhibits the activation of V561D or D842V-mutant kinases expressed in BaF3 cells with IC50 with 85 nM or 272 nM, respectively. This compound inhibits PDGFRα activation in H1703 non-small cell lung cancer cell line which has 24-fold amplification of the 4q12 region that contains the PDGFRα locus, with IC50 with 26 nM.

It is an orally bioavailable, highly potent and selective PDGFR TKI. This benzimidazole compound has IC50s of 0.9 nM and 1.8 nM for PDGFRA and PDGFRB, respectively.

Saggio chinasico
Valutazione biochimica dell'attività chinasica di PDGFRα
Le cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) vengono transitoriamente trasfettate con costrutti PDGFRα mutati o di tipo selvaggio e trattate con varie concentrazioni di Crenolanib. Gli esperimenti che coinvolgono DNA ricombinante vengono eseguiti utilizzando condizioni di livello di biosicurezza 2 in conformità con le linee guida. I lisati proteici dalle linee cellulari vengono preparati e sottoposti a immunoprecipitazione utilizzando anticorpi anti-PDGFRα seguiti da immunoblottaggio sequenziale per PDGFRα. La densitometria viene eseguita per quantificare l'effetto del farmaco utilizzando il software Photoshop, con il livello di fosfor-PDGFRα normalizzato alla proteina totale. I risultati sperimentali di densitometria e proliferazione vengono analizzati utilizzando il software Calcusyn 2.1 per determinare matematicamente i valori di IC50. Il test di Wilcoxon Rank Sum viene utilizzato per confrontare i valori di IC50 di questo composto per una data mutazione.
In vivo

This compound, a PDGFR inhibitor, suppresses lung cancer cell proliferation and inhibits tumor growth in vivo
Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot pKIT / KIT pFLT3 / FLT3 / pERK / ERK / pS6 / S6 pAKT / AKT / pMAPK / MAPK / pSTAT5 / STAT5
S2730-WB3
24623852
Growth inhibition assay Cell viability
S2730-viability1
24623852

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00949624 Completed
Advanced Solid Tumors
Arog Pharmaceuticals Inc.
 December 2005 Phase 1