SAR125844 c-Met inibitore

SAR125844 è un inibitore ATP-competitivo e reversibile. La selettività biochimica di questo composto è documentata in un panel di 275 chinasi umane e contro la tubulina. È moderatamente attivo su RON, un omologo strutturale stretto di MET, con un valore IC50 di circa 740 nmol/L, suggerendo che questo inibitore è altamente (>100 volte) selettivo per la chinasi MET rispetto a RON. L'attività inibitoria minima è identificata su 5 chinasi aggiuntive con valori IC50 inferiori a 300 nmol/L, tra cui TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) e MER (105 nmol/L). Attività biochimiche su Aurora A e Aurora B sono rilevate con valori IC50 di 320 e 820 nmol/L, rispettivamente, ma queste attività non si traducono in attività cellulare come dimostrato dalla mancanza di attività antiproliferativa in linee cellulari tumorali senza amplificazione del gene MET. Nessuna attività sulla tubulina è rilevata fino a 25 μmol/L di questa sostanza chimica. Inibisce l'autofosforilazione di MET in saggi basati su cellule nell'intervallo nanomolare e promuove attività proapoptotiche e antiproliferative a basse nanomolari selettivamente in linee cellulari con amplificazione del gene MET o dipendenza dal pathway[2].

Negli studi PK sui topi, la biodisponibilità orale di SAR125844 è bassa (~2%), in linea con la sua moderata permeabilità Caco-2. In topi SCID femmine portatrici di tumori xenograft basati sulla linea cellulare di tumore gastrico umano Hs 746T con amplificazione di MET, viene eseguita una singola somministrazione endovenosa a 20 mg/kg. L'esposizione plasmatica di questo composto (area sotto la curva (AUC)) è di 6190 h·ng/mL, la clearance è moderata (CL = 3,1 L/h/kg) e il volume di distribuzione è grande (Vss = 4,2 L/kg). Si osserva una rapida e sostenuta captazione di questa sostanza chimica nel tessuto tumorale, associata a una diminuzione più lenta della concentrazione dal tessuto tumorale rispetto alla concentrazione plasmatica. Le clearance di questo agente nei topi, ratti e cani sono moderate. L'emivita di eliminazione terminale plasmatica (t1/2) è moderata (ratti e cani) o lunga (topi). Il volume di distribuzione allo stato stazionario è moderato nei cani e grande nei roditori[1]. In due modelli di xenograft di tumore gastrico umano con amplificazione di MET, SNU-5 e Hs 746T, il trattamento endovenoso con questo composto porta a una potente inibizione, dose- e tempo-dipendente, della chinasi MET e a un impatto significativo sui pathway a valle PI3K/AKT e RAS/MAPK. Il trattamento endovenoso quotidiano o a giorni alterni di questa sostanza chimica promuove una regressione tumorale dose-dipendente in modelli di cancro gastrico umano con amplificazione di MET a dosi tollerate senza perdita di peso corporeo correlata al trattamento[2].