SAR125844

N. catalogoS7564 Lotto:S756401

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Dati tecnici

Formula

C25H23FN8O2S2
Peso molecolare 550.63 Numero CAS 1116743-46-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 11 mg/mL (19.97 mM)
Water ˂1 mg/mL
Ethanol ˂1 mg/mL
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione SAR125844 è un potente inibitore della chinasi Met (c-Met), attivo per via endovenosa e altamente selettivo, che mostra attività nanomolare contro la chinasi wild-type (valore IC50 di 4,2 nmol/L) e i mutanti del dominio chinasico H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V e D1228H (valori IC50 rispettivamente di 0,22, 1,7, 6,5, 65 e 81 nmol/L).
Target
MET H1094Y
(Cell-free assay)		 MET Y1235D
(Cell-free assay)		 WT MET
(Cell-free assay)		 MET M1250T
(Cell-free assay)		 TRKA/NTRK1
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
0.22 nM 1.7 nM 4.2 nM 6.5 nM 39 nM
In vitro

SAR125844 è un inibitore ATP-competitivo e reversibile. La selettività biochimica di questo composto è documentata in un panel di 275 chinasi umane e contro la tubulina. È moderatamente attivo su RON, un omologo strutturale stretto di MET, con un valore IC50 di circa 740 nmol/L, suggerendo che questo inibitore è altamente (>100 volte) selettivo per la chinasi MET rispetto a RON. L'attività inibitoria minima è identificata su 5 chinasi aggiuntive con valori IC50 inferiori a 300 nmol/L, tra cui TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) e MER (105 nmol/L). Attività biochimiche su Aurora A e Aurora B sono rilevate con valori IC50 di 320 e 820 nmol/L, rispettivamente, ma queste attività non si traducono in attività cellulare come dimostrato dalla mancanza di attività antiproliferativa in linee cellulari tumorali senza amplificazione del gene MET. Nessuna attività sulla tubulina è rilevata fino a 25 μmol/L di questa sostanza chimica. Inibisce l'autofosforilazione di MET in saggi basati su cellule nell'intervallo nanomolare e promuove attività proapoptotiche e antiproliferative a basse nanomolari selettivamente in linee cellulari con amplificazione del gene MET o dipendenza dal pathway.
In vivo

Negli studi PK sui topi, la biodisponibilità orale di SAR125844 è bassa (~2%), in linea con la sua moderata permeabilità Caco-2. In topi SCID femmine portatrici di tumori xenograft basati sulla linea cellulare di tumore gastrico umano Hs 746T con amplificazione di MET, viene eseguita una singola somministrazione endovenosa a 20 mg/kg. L'esposizione plasmatica di questo composto (area sotto la curva (AUC)) è di 6190 h·ng/mL, la clearance è moderata (CL = 3,1 L/h/kg) e il volume di distribuzione è grande (Vss = 4,2 L/kg). Si osserva una rapida e sostenuta captazione di questa sostanza chimica nel tessuto tumorale, associata a una diminuzione più lenta della concentrazione dal tessuto tumorale rispetto alla concentrazione plasmatica. Le clearance di questo agente nei topi, ratti e cani sono moderate. L'emivita di eliminazione terminale plasmatica (t1/2) è moderata (ratti e cani) o lunga (topi). Il volume di distribuzione allo stato stazionario è moderato nei cani e grande nei roditori. In due modelli di xenograft di tumore gastrico umano con amplificazione di MET, SNU-5 e Hs 746T, il trattamento endovenoso con questo composto porta a una potente inibizione, dose- e tempo-dipendente, della chinasi MET e a un impatto significativo sui pathway a valle PI3K/AKT e RAS/MAPK. Il trattamento endovenoso quotidiano o a giorni alterni di questa sostanza chimica promuove una regressione tumorale dose-dipendente in modelli di cancro gastrico umano con amplificazione di MET a dosi tollerate senza perdita di peso corporeo correlata al trattamento.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells

  • Concentrazioni

    --

  • Tempo di incubazione

    1 hour

  • Metodo

    MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    8-10 weeks old SCID female mice

  • Dosaggi

    20 mg/kg

  • Somministrazione

    i.v.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355974/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25504634/

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