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PF-562271 Besylate FAK inibitore

N. Cat.S2672

PF-562271 Besylate è il sale di benzensolfonato di PF-562271, un potente inibitore reversibile di FAK, competitivo con l'ATP, con IC50 di 1,5 nM, ~10 volte meno potente per Pyk2 rispetto a FAK e selettività >100 volte superiore rispetto ad altre proteine chinasi, ad eccezione di alcune CDK. Fase 1.
PF-562271 Besylate FAK inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 665.66

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.32%
99.32

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dellattività PMID
MV-4-11 cell Growth inhibition assay Inhibition of human MV-4-11 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.2766 μM
human SW982 cell Growth inhibition assay Inhibition of human SW982 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.3282 μM
human KM12 cell Growth inhibition assay Inhibition of human KM12 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.38557 μM
human COLO-205 cell Growth inhibition assay Inhibition of human COLO-205 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.48658 μM
human COLO-829 cell Growth inhibition assay Inhibition of human COLO-829 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.76176 μM
human MG-63 cell Growth inhibition assay Inhibition of human MG-63 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.80637 μM
human IGROV-1 cell Growth inhibition assay Inhibition of human IGROV-1 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.81038 μM
human NCI-H650 cell Growth inhibition assay Inhibition of human NCI-H650 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.83154 μM
human RT-112 cell Growth inhibition assay Inhibition of human RT-112 cell growth in a cell viability assay, IC50=0.9846 μM
human BCPAP cell Growth inhibition assay Inhibition of human BCPAP cell growth in a cell viability assay, IC50=1.01288 μM
ALL-PO cell Growth inhibition assay Inhibition of human ALL-PO cell growth in a cell viability assay, IC50=1.01584 μM
human KYSE-270 cell Growth inhibition assay Inhibition of human KYSE-270 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.04714 μM
human 8305C cell Growth inhibition assay Inhibition of human 8305C cell growth in a cell viability assay, IC50=1.09904 μM
NCI-H810 cell Growth inhibition assay Inhibition of human NCI-H810 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.10776 μM
human CAL-33 cell Growth inhibition assay Inhibition of human CAL-33 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.12938 μM
human AN3-CA cell Growth inhibition assay Inhibition of human AN3-CA cell growth in a cell viability assay, IC50=1.21867 μM
human NKM-1 cell Growth inhibition assay Inhibition of human NKM-1 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.27506 μM
human BPH-1 cell Growth inhibition assay Inhibition of human BPH-1 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.28766 μM
human MES-SA cell Growth inhibition assay Inhibition of human MES-SA cell growth in a cell viability assay, IC50=1.30682 μM
human CAL-62 cell Growth inhibition assay Inhibition of human CAL-62 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.31909 μM
human KYSE-150 cell Growth inhibition assay Inhibition of human KYSE-150 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.35236 μM
human SK-UT-1 cell Growth inhibition assay Inhibition of human SK-UT-1 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.44647 μM
human HUTU-80 cell Growth inhibition assay Inhibition of human HUTU-80 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.44886 μM
human SIG-M5 cell Growth inhibition assay Inhibition of human SIG-M5 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.48487 μM
human AGS cell Growth inhibition assay Inhibition of human AGS cell growth in a cell viability assay, IC50=1.52124 μM
human ST486 cell Growth inhibition assay Inhibition of human ST486 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.53278 μM
human HSC-2 cell Growth inhibition assay Inhibition of human HSC-2 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.5395 μM
human BC-1 cell Growth inhibition assay Inhibition of human BC-1 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.61664 μM
human CGTH-W-1 cell Growth inhibition assay Inhibition of human CGTH-W-1 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.61679 μM
human MZ1-PC cell Growth inhibition assay Inhibition of human MZ1-PC cell growth in a cell viability assay, IC50=1.62312 μM
human SW1710 cell Growth inhibition assay Inhibition of human SW1710 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.62628 μM
human EW-13 cell Growth inhibition assay Inhibition of human EW-13 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.63466 μM
human U251 cell Growth inhibition assay Inhibition of human U251 cell growth in a cell viability assay, IC50=1.74031 μM
human NCI-H460 cell Growth inhibition assay Inhibition of human NCI-H460 cell growth in a cell viability assay, IC50=2.04839 μM
human DU-4475 cell Growth inhibition assay Inhibition of human DU-4475 cell growth in a cell viability assay, IC50=2.14759 μM
human MFE-296 cell Growth inhibition assay Inhibition of human MFE-296 cell growth in a cell viability assay, IC50=2.47792 μM
human DU-145 cell Growth inhibition assay Inhibition of human DU-145 cell growth in a cell viability assay, IC50=2.49118 μM
human MDA-MB-231 cell Growth inhibition assay Inhibition of human MDA-MB-231 cell growth in a cell viability assay, IC50=2.49572 μM
human SNU-387 cell Growth inhibition assay Inhibition of human SNU-387 cell growth in a cell viability assay, IC50=2.5282 μM
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 665.66 Formula

C21H20F3N7O3S.C6H6O3S

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 939791-38-5 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi PF-00562271 Besylate Smiles CN(C1=C(C=CC=N1)CNC2=NC(=NC=C2C(F)(F)F)NC3=CC4=C(C=C3)NC(=O)C4)S(=O)(=O)C.C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O

Solubilità

In vitro
Lotto:

4-Methylpyridine : 25 mg/mL

DMSO : 0.4 mg/mL (0.6 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
FAK
(Cell-free assay)
1.5 nM
PYK2
(Cell-free assay)
13 nM
CDK2/CyclinE
(Cell-free assay)
30 nM
CDK3/CyclinE
(Cell-free assay)
47 nM
CDK1/CyclinB
(Cell-free assay)
58 nM
CDK7/CyclinH/MAT1
(Cell-free assay)
97 nM
FLT3
(Cell-free assay)
97 nM
GSK-3α
(Cell-free assay)
101 nM
CDK5/p35
(Cell-free assay)
120 nM
GSK-3β
(Cell-free assay)
133 nM
Aurora A
(Cell-free assay)
145 nM
In vitro
PF-562271 Besylate mostra effetti inibitori selettivi sull'attività tirosin-chinasica di FAK e Pyk2 con IC50 di 1,5 nM e 14 nM, rispettivamente. E in saggi cellulari, l'IC50 di PF-562271 è risultata essere di 5 nM per FAK, il che è più selettivo rispetto ad altri bersagli chinasici. In colture bidimensionali (2D), PF-562271 provoca un'inibizione dose-dipendente della proliferazione cellulare in cellule FAK WT, FAK−/− e FAK con deficit di chinasi (KD) con IC50 di 3,3 μM, 2,08 μM e 2,01 μM, rispettivamente.
Saggio chinasico
Saggio della chinasi ricombinante e cinetica enzimatica
In breve, il dominio della chinasi FAK purificato e attivato (amminoacidi 410–689) viene fatto reagire con 50 μM di ATP e 10 μg per pozzetto di un polimero peptidico casuale di Glu e Tyr, p(Glu/Tyr), in tampone chinasico [50 mM HEPES (pH 7,5), 125 mM NaCl e 48 mM MgCl2] per 15 minuti. La fosforilazione di p(Glu/Tyr) viene sfidata con PF-562271 diluito serialmente a concentrazioni 1/2-Log a partire da una concentrazione massima di 1 μM. Ogni concentrazione viene testata in triplicato. La fosforilazione di p(Glu/Tyr) viene rilevata con un anticorpo anti-fosfo-tirosina (PY20) generale seguito da un anticorpo IgG di capra anti-topo coniugato con perossidasi di rafano (HRP). Viene aggiunto il substrato HRP e le letture di assorbanza a 450 nm vengono ottenute dopo l'aggiunta della soluzione di arresto (2 M H2SO4). I valori di IC50 vengono determinati utilizzando il modello di Hill-Slope. La profilazione della selettività chinasica ampia viene eseguita internamente e utilizzando il servizio di screening della selettività KinaseProfiler disponibile tramite UpState Biotechnology.
In vivo
In diversi modelli di xenotrapianto s.c. umano, PF-562271 mostra un'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente e produce un'inibizione tumorale massima per PC-3M, BT474, BxPc3 e LoVo che va dal 78% al 94% di inibizione a dosi di 25-50 mg/kg due volte al giorno, senza perdita di peso, morbilità o morte. PF-562271 (25 mg/kg p.o.) porta a una significativa diminuzione della progressione tumorale sia nei modelli di xenotrapianto PC3M-luc-C6 sottocutanei che con metastasi ossee. In un modello di xenotrapianto di carcinoma epatocellulare Huh7.5, la terapia combinata di sunitinib e PF-562271 mira all'Angiogenesis e all'aggressività tumorale, e produce un effetto antitumorale più significativo rispetto al singolo agente bloccando la crescita tumorale e influenzando la capacità del tumore di recuperare dopo la sospensione della terapia.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19458500/

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00666926 Completed
Head and Neck Neoplasm|Prostatic Neoplasm|Pancreatic Neoplasm
Verastem Inc.
 December 2005 Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Domande Frequenti

Domanda 1:
We are planning both in vitro and in vivo experiments and want to know how to reconstitute it for these purposes?

Risposta:
It has poor solubility in DMSO and water, with solubility in DMSO being only 0.4mg/ml. In a previous literature report (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339875), the author used 5% Gelucire to formulate this compound. You can also consider other co-solvents such as PEG400, CMC, Tween80, and Captisol.

Domanda 2:
Can you provide with a few common vehicles for it, S2672 for use as oral gavage?

Risposta:
It can be dissolved in 0.5% CMC Na at 30 mg/ml as a suspension. If 4% DMSO can be used in your experiment, it will help dissolving the suspension more homogeneously.