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MK-2461 c-Met Inibitore

N. Cat.: S2774

MK-2461 è un potente inibitore multi-target per c-Met(WT/mutanti) con IC50 di 0,4-2,5 nM, meno potente per Ron, Flt1; selettività 8-30 volte maggiore per i target c-Met rispetto a FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFReta, KDR, Flt3, Flt4, TrkA e TrkB. Fase 1/2.
MK-2461 c-Met Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 495.55

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.97%
99.97

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 495.55 Formula

C24H25N5O5S

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 917879-39-1 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles CN1C=C(C=N1)C2=CC3=C(C=CC4=C(C3=O)C=C(C=C4)NS(=O)(=O)N(C)CC5COCCO5)N=C2

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 99 mg/mL (199.77 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche
Preferentially binds to activated c-Met, distinguished from other known ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors (which bind to inactive and active kinases with similar affinity).
Targets/IC50/Ki
c-Met (M1250T)
0.4 nM
c-Met (Y1235D)
0.5 nM
c-Met (Y1230H)
1.0 nM
c-Met (N1100)
1.5 nM
c-Met (Y1230C)
1.5 nM
c-Met
2.5 nM
RON
7 nM
FLT1
10 nM
FLT3
22 nM
PDGFRβ
22 nM
Mer
24 nM
FGFR2
39 nM
KDR
44 nM
TrkA
46 nM
FGFR3
50 nM
TrkB
61 nM
FGFR1
65 nM
FLT4
78 nM
DRAK1
199 nM
JAK2
225 nM
In vitro
MK-2461 also potently inhibits FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB, and Flt4 with IC50 of 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM, and 78 nM, respectively. Compared with wild-type c-Met, this compound more potently inhibits the activity of oncogenic c-Met kinase mutants such as N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D, and M1250T with IC50 of 1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, and 0.4 nM, respectively. It binds more strongly to phosphorylated c-Met than to unphosphorylated c-Met. This chemical potently inhibits ATP-induced autophosphorylation of the COOH-terminal docking domain of c-Met, but not the activation loop. In contrast, it inhibits phosphorylation of the activation loop of FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III cells and PDGFRα (Y849) in H1703 cells with IC50 of <0.3 μM. It inhibits HGF-induced mitogenesis of 4MBr-5 cells with IC50 of 204 nM, and HGF-induced migration of HPAF II cells with IC50 of 404 nM, as well as HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells. In addition, this compound potently inhibits IL-3-independent proliferation of 32D cells transformed with Tpr-Met or Tpr-Met (Y362C) mutant with IC50 of ~100 nM. It significantly inhibits the proliferation of a large panel of tumor cell lines, especially potent against tumor cells harbored genomic amplification of MET or FGFR2.
Saggio chinasico
Saggio di trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza risolto nel tempo
La fosforilazione del peptide N-biotinilato (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) catalizzata da c-Met viene misurata utilizzando un saggio di trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza a risoluzione temporale. La IC50 di questo composto per Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA e TrkB viene determinata utilizzando saggi di trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza a risoluzione temporale simili al saggio della chinasi c-Met.
In vivo
MK-2461 treatment significantly inhibits c-Met (Y1349) phosphorylation in GTL-16 tumors with IC50 of ~1 μM. Oral administration of this compound at 10 mg/kg, 50 mg/kg, and 100 mg/kg twice daily as well as 200 mg/kg once daily effectively suppresses tumor growth of GTL-16 xenografts in mice by 62%, 77%, 75%, and 90%, respectively. Similarly, this chemical treatment at 134 mg/kg twice daily inhibits the growth of NIH3T3 tumors harboring c-Met single nucleotide mutants T3936C and T3997C, by 78% and 62%, respectively.
Riferimenti

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00496353 Completed
Neoplasm
Merck Sharp & Dohme LLC
 June 2007 Phase 1|Phase 2
NCT00518739 Completed
Advanced Cancer
Merck Sharp & Dohme LLC
 February 2007 Phase 1