MK-2461

N. catalogoS2774 Lotto:S277401

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Dati tecnici

Formula

C24H25N5O5S
Peso molecolare 495.55 Numero CAS 917879-39-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione MK-2461 è un potente inibitore multi-target per c-Met(WT/mutanti) con IC50 di 0,4-2,5 nM, meno potente per Ron, Flt1; selettività 8-30 volte maggiore per i target c-Met rispetto a FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFReta, KDR, Flt3, Flt4, TrkA e TrkB. Fase 1/2.
Target
c-Met (M1250T) c-Met (Y1235D) c-Met (Y1230H) c-Met (N1100) c-Met (Y1230C) Visualizza altro
0.4 nM 0.5 nM 1.0 nM 1.5 nM 1.5 nM
In vitro MK-2461 inibisce potentemente anche FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB e Flt4 con IC50 di 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM e 78 nM, rispettivamente. Rispetto al c-Met wild-type, questo composto inibisce pi potentemente l'attivit dei mutanti oncogenici della chinasi c-Met come N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D e M1250T con IC50 di 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM e 0,4 nM, rispettivamente. Si lega pi fortemente al c-Met fosforilato che al c-Met non fosforilato. Questa sostanza chimica inibisce potentemente l'autofosforilazione indotta da ATP del dominio di ancoraggio COOH-terminale di c-Met, ma non l'ansa di attivazione. Al contrario, inibisce la fosforilazione dell'ansa di attivazione di FGFR2 (Y653/Y654) nelle cellule Kato III e PDGFR (Y849) nelle cellule H1703 con IC50 di <0,3 M. Inibisce la mitogenesi indotta da HGF delle cellule 4MBr-5 con IC50 di 204 nM e la migrazione indotta da HGF delle cellule HPAF II con IC50 di 404 nM, nonch la tubulogenesi ramificata indotta da HGF delle cellule MDCK. Inoltre, questo composto inibisce potentemente la proliferazione IL-3-indipendente delle cellule 32D trasformate con Tpr-Met o il mutante Tpr-Met (Y362C) con IC50 di ~100 nM. Inibisce significativamente la proliferazione di un'ampia gamma di linee cellulari tumorali, particolarmente potente contro le cellule tumorali che ospitano l'amplificazione genomica di MET o FGFR2.
In vivo Il trattamento con MK-2461 inibisce significativamente la fosforilazione di c-Met (Y1349) nei tumori GTL-16 con IC50 di ~1 M. La somministrazione orale di questo composto a 10 mg/kg, 50 mg/kg e 100 mg/kg due volte al giorno, nonch 200 mg/kg una volta al giorno, sopprime efficacemente la crescita tumorale degli xenotrapianti GTL-16 nei topi del 62%, 77%, 75% e 90%, rispettivamente. Allo stesso modo, questo trattamento chimico a 134 mg/kg due volte al giorno inibisce la crescita dei tumori NIH3T3 che ospitano i mutanti a singolo nucleotide di c-Met T3936C e T3997C, rispettivamente del 78% e 62%.
Caratteristiche Si lega preferenzialmente al c-Met attivato, distinguendosi da altri inibitori noti di Protein Tyrosine Kinase ATP-competitivi (che si legano a chinasi inattive e attive con affinit simile).

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio di trasferimento di energia a risonanza di fluorescenza risolto nel tempo

    La fosforilazione catalizzata da c-Met del peptide N-biotinilato (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) viene misurata utilizzando un saggio di trasferimento di energia a risonanza di fluorescenza risolto nel tempo. Le IC50 di questo composto per Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFReta, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA e TrkB sono determinate utilizzando saggi di trasferimento di energia a risonanza di fluorescenza risolti nel tempo simili al saggio della chinasi c-Met.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    SW480, HT29, SW620, Colo 205, HCT116, HCT15, Colo 201, SCC-9, H1993, H1048, GTL-16, SNU15, et al.

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~100 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cells are exposed to various concentrations of MK-2461 for 72 hours. The viability of tumor cells is measured using the ViaLight PLUS kit.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female nude CD-1 nu/nu mice inoculated s.c. with GTL-16 cells or c-Met mutant-transformed NIH3T3 cells

  • Dosaggi

    ~134 mg/kg

  • Somministrazione

    Orally once or twice daily

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145145/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10094779/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Both V-H cells and V-J cells are treated with MK-2461, XL-184 or ABT-869, respectively. (i-k) Western blot analysis of sFlt-1 expression after incubation with three VEGF-A receptor inhibitors or in the control.

Dati da [ , , Mol Cell Biochem, 2018, doi: 10.1007/s11010-018-3337-5 ]

Sellecks MK-2461 È stato citato da 4 Pubblicazioni

Feed-forward activation of STAT3 signaling limits the efficacy of c-Met inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) treatment [ Mol Carcinog, 2021, 60(7):481-496] PubMed: 34018249
Met is required for oligodendrocyte progenitor cell migration in Danio rerio [ G3 (Bethesda), 2021, 11(10)jkab265] PubMed: 34568921
VEGF-A regulates sFlt-1 production in trophoblasts through both Flt-1 and KDR receptors [Xiao Z Mol Cell Biochem, 2018, 449(1-2):1-8] PubMed: 29497919
MK2461, a Multitargeted Kinase Inhibitor, Suppresses the Progression of Pancreatic Cancer by Disrupting the Interaction Between Pancreatic Cancer Cells and Stellate Cells [ Pancreas, 2017, 46(4):557-566] PubMed: 28196027

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