LY3214996 (Temuterkib) Inibitore di ERK1/2

Temuterkib (LY3214996) possiede un equilibrio ottimale di potenza (hERK1 IC50 5 nM, hERK2 IC50 5nM, pRSK IC50 0,43 µM) e solubilità[2]. In un profilo di sensibilità imparziale su pannelli di cellule tumorali per l'inibizione della proliferazione cellulare, le cellule tumorali con alterazioni della via MAPK, comprese le mutazioni BRAF, NRAS o KRAS, sono generalmente sensibili a questo composto[1].

Nei modelli di xenotrapianto tumorale, Temuterkib (LY3214996) inibisce il biomarcatore PD fosfo-p90RSK1 nei tumori e gli effetti PD sono correlati con le esposizioni al composto e le attività antitumorali. Mostra un'attività antitumorale simile o superiore rispetto ad altri inibitori di ERK pubblicati in linee cellulari e modelli di xenotrapianto mutanti BRAF o RAS. La somministrazione orale di questo composto come agente singolo inibisce significativamente la crescita tumorale in vivo ed è ben tollerata in modelli di xenotrapianto o PDX di melanoma mutante BRAF o NRAS, e cancro colorettale, polmonare e pancreatico mutante BRAF o KRAS. Inoltre, ha attività antitumorale in un modello di xenotrapianto di melanoma A375 a causa della riattivazione di MAPK, e potrebbe avere un potenziale per il trattamento di pazienti con melanoma che hanno fallito le terapie BRAF. Ancora più importante, può essere combinato con agenti sperimentali e approvati in modelli preclinici, in particolare modelli mutanti KRAS. Il trattamento combinato con un inibitore di CDK4/6 è ben tollerato e porta a una potente inibizione della crescita tumorale o alla regressione in più modelli di cancro in vivo, inclusi i tumori del colon-retto e del polmone non a piccole cellule mutanti KRAS[1].

Questo composto ha buone proprietà PK (cane, AUCorale 23800 nM*h, CL 12,1 mL/min/kg, biodisponibilità 75,4 %), IVTI (TED50 =16 mg/kg pRSK1) e dimostra una significativa efficacia in vivo in diversi modelli di xenotrapianto di cancro umano[2].