CC-90003 ERK inibitore

In saggi biochimici, cellulari e di spettrometria di massa su 347 chinasi, CC-90003 ha dimostrato di inibire fortemente le attività chinasiche di ERK1 e ERK2 con IC50 nell'intervallo di 10-20 nmol/L e ha mostrato una buona selettività chinasica. In un pannello di saggi biochimici su 258 chinasi, è stata riscontrata un'inibizione significativa di 213 chinasi (<50% di inibizione), un'inibizione moderata di 28 chinasi (50%–80% di inibizione) e un'inibizione >80% di 17 chinasi da parte di questo composto. In uno screening chinasico cellulare ActivX che utilizzava la linea cellulare di melanoma A375 BRAF V600E-mutant, solo 5 delle 194 chinasi (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 e FAK) sono state inibite per >80% a 1 mmol/L di questa sostanza chimica. Alla stessa concentrazione, non è stata riscontrata alcuna inibizione significativa (<14%) in un pannello Cerep di 40 enzimi e recettori non chinasici. Attraverso le nostre analisi iterative, solo 3 chinasi, oltre a ERK1/2, sono state inibite nelle cellule a concentrazioni biologicamente rilevanti: KDR, FLT3 e PDGFRa. I tumori con mutazioni BRAF erano particolarmente sensibili a questo composto. In molti, ma non in tutti i casi, ha avuto effetti citotossici nelle linee cellulari di PDAC, cancro del polmone e cancro colorettale con mutazioni KRAS. Non inibisce significativamente la proliferazione dei fibroblasti polmonari normali o delle cellule epiteliali bronchiali[1].

Negli studi in vivo di un modello di xenotrapianto HCT-116, CC-90003 è stato ben tollerato in un intervallo di dosi (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd), sebbene dosi di 50 mpk b.i.d. e 75 mpk b.i.d. abbiano causato mortalità tra il 6° e il 18° giorno dello studio. Entrambi i regimi di dosaggio (qd e b.i.d.) portano all'inibizione della crescita tumorale. Questo composto inibisce la crescita tumorale in vivo di tre modelli PDX mutanti KRAS[1].