CC-90003

N. catalogoS8801 Lotto:S880101

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Dati tecnici

Formula

C₂₂H₂₁F₃N₆O₂

Peso molecolare

458.44

Numero CAS

1621999-82-3

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

92 mg/mL (200.68 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

CC-90003 è un inibitore irreversibile di ERK1/2 con IC50 nell'intervallo 10-20 nM e mostra una buona selettività chinasica in un saggio biochimico su 258 chinasi.

Target

ERK1

ERK2

In vitro

In saggi biochimici, cellulari e di spettrometria di massa su 347 chinasi, CC-90003 ha dimostrato di inibire fortemente le attività chinasiche di ERK1 e ERK2 con IC50 nell'intervallo di 10-20 nmol/L e ha mostrato una buona selettività chinasica. In un pannello di saggi biochimici su 258 chinasi, è stata riscontrata un'inibizione significativa di 213 chinasi (<50% di inibizione), un'inibizione moderata di 28 chinasi (50%–80% di inibizione) e un'inibizione >80% di 17 chinasi da parte di questo composto. In uno screening chinasico cellulare ActivX che utilizzava la linea cellulare di melanoma A375 BRAF V600E-mutant, solo 5 delle 194 chinasi (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 e FAK) sono state inibite per >80% a 1 mmol/L di questa sostanza chimica. Alla stessa concentrazione, non è stata riscontrata alcuna inibizione significativa (<14%) in un pannello Cerep di 40 enzimi e recettori non chinasici. Attraverso le nostre analisi iterative, solo 3 chinasi, oltre a ERK1/2, sono state inibite nelle cellule a concentrazioni biologicamente rilevanti: KDR, FLT3 e PDGFRa. I tumori con mutazioni BRAF erano particolarmente sensibili a questo composto. In molti, ma non in tutti i casi, ha avuto effetti citotossici nelle linee cellulari di PDAC, cancro del polmone e cancro colorettale con mutazioni KRAS. Non inibisce significativamente la proliferazione dei fibroblasti polmonari normali o delle cellule epiteliali bronchiali.

In vivo

Negli studi in vivo di un modello di xenotrapianto HCT-116, CC-90003 è stato ben tollerato in un intervallo di dosi (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd), sebbene dosi di 50 mpk b.i.d. e 75 mpk b.i.d. abbiano causato mortalità tra il 6° e il 18° giorno dello studio. Entrambi i regimi di dosaggio (qd e b.i.d.) portano all'inibizione della crescita tumorale. Questo composto inibisce la crescita tumorale in vivo di tre modelli PDX mutanti KRAS.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:^{^[1]}	Linee cellulari KRAS-mutant cell lines Concentrazioni -- Tempo di incubazione 72 h Metodo The cells were plated at a density of 3,000 cells/well in 90 mL of growth media on 96-well clear bottom black-well plates and incubated with overnight under standard cell culture growth conditions at 37 C with 5% CO2. The followinging day, one plate for each cell line was used for "Day 0" cell growth control readout, whereas others were treated with 9-point3-fold dilutions of this compound or combination of compounds, and a DMSO control. Each concentration was tested in triplicate. Cell viability was measured 72 hours later.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali Female athymic nude mice inoculated subcutaneously with 5×10⁶ HCT-116 cancer cells Dosaggi 100 mg/kg qd and 50 mg/kg qd; 25 mg/kg b.i.d. and 12.5 mg/kg b.i.d. Somministrazione orally

Saggio cellulare:^{^[1]}

Linee cellulari
KRAS-mutant cell lines
Concentrazioni
--
Tempo di incubazione
72 h
Metodo
The cells were plated at a density of 3,000 cells/well in 90 mL of growth media on 96-well clear bottom black-well plates and incubated with overnight under standard cell culture growth conditions at 37 C with 5% CO2. The followinging day, one plate for each cell line was used for "Day 0" cell growth control readout, whereas others were treated with 9-point3-fold dilutions of this compound or combination of compounds, and a DMSO control. Each concentration was tested in triplicate. Cell viability was measured 72 hours later.

Studio sugli animali:^{^[1]}

Modelli animali
Female athymic nude mice inoculated subcutaneously with 5×10⁶ HCT-116 cancer cells
Dosaggi
100 mg/kg qd and 50 mg/kg qd; 25 mg/kg b.i.d. and 12.5 mg/kg b.i.d.
Somministrazione
orally

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30275173/

Sellecks CC-90003 È stato citato da 2 Pubblicazioni

A drug discovery pipeline for MAPK/ERK pathway inhibitors in C. elegans [ Cancer Res Commun, 2024, 10.1158/2767-9764.CRC-24-0221]	PubMed: 39212544
Targeting ERK induced cell death and p53/ROS-dependent protective autophagy in colorectal cancer [ Cell Death Discov, 2021, 7(1):375]	PubMed: 34864826

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