AZ304 Raf inibitore

AZ304 mostra potenti attività inibitorie sui domini chinasici di BRAF di tipo selvaggio, BRAF mutante V600E e CRAF di tipo selvaggio in vitro, con valori IC50 rispettivamente di 79 nM, 38 nM e 68 nM. Questo composto riduce potentemente la fosforilazione di ERK (p-ERK), con una EC50 media di 65 nM nella linea cellulare di melanoma A375 contenente BRAF mutante V600E e una EC50 di 60 nM nella linea cellulare di melanoma SK-MEL-31 contenente BRAF di tipo selvaggio. Inibisce marcatamente la proliferazione cellulare nelle linee cellulari tumorali BRAF mutanti e riduce efficacemente la crescita cellulare in linee cellulari selezionate che ospitano BRAF/RAS di tipo selvaggio o RAS mutante. I valori di GI50 variavano da 0,08-7,72 μM nelle linee cellulari BRAF mutanti, 0,43-11,7 μM nelle linee cellulari BRAF/RAS di tipo selvaggio e 0,9-16,66 μM nelle linee cellulari RAS mutanti. Questa sostanza chimica esibisce effetti antiproliferativi su molteplici tipi di cancro, tra cui melanoma, cancro del colon-retto, leucemia, cancro ovarico, cancro del polmone e cancro del pancreas, indipendentemente dallo stato genetico di BRAF. Mantiene l'attività inibitoria contro le linee cellulari CRC sia mutanti V600E che di tipo selvaggio BRAF in presenza del ligando EGFR EGF[1].

La monoterapia con AZ304 e la sua combinazione con Cetuximab hanno effetti antitumorali sugli xenotrapianti tumorali RKO e Caco-2 senza tossicità evidente, indipendentemente dallo stato di mutazione di BRAF[1].