AZ304

N. catalogoS8755 Lotto:S875501

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Dati tecnici

Formula

C27H25N5O2
Peso molecolare 451.52 Numero CAS 942507-42-8
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 90 mg/mL (199.32 mM)
Ethanol 5 mg/mL (11.07 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione AZ304 è un inibitore sintetico progettato per interagire con il sito di legame dell'ATP di BRAF di tipo selvaggio e mutante V600E con valori IC50 rispettivamente di 79 nM e 38 nM. Inibisce anche CRAF, p38 e CSF1R con potenze inferiori a 100 nM.
Target
p38
(Cell-free assay)		 CSF1R
(Cell-free assay)		 BRAF(V600E)
(Cell-free assay)		 CRAF
(Cell-free assay)		 WT BRAF
(Cell-free assay)
6 nM 35 nM 38 nM 68 nM 79 nM
In vitro

AZ304 mostra potenti attività inibitorie sui domini chinasici di BRAF di tipo selvaggio, BRAF mutante V600E e CRAF di tipo selvaggio in vitro, con valori IC50 rispettivamente di 79 nM, 38 nM e 68 nM. Questo composto riduce potentemente la fosforilazione di ERK (p-ERK), con una EC50 media di 65 nM nella linea cellulare di melanoma A375 contenente BRAF mutante V600E e una EC50 di 60 nM nella linea cellulare di melanoma SK-MEL-31 contenente BRAF di tipo selvaggio. Inibisce marcatamente la proliferazione cellulare nelle linee cellulari tumorali BRAF mutanti e riduce efficacemente la crescita cellulare in linee cellulari selezionate che ospitano BRAF/RAS di tipo selvaggio o RAS mutante. I valori di GI50 variavano da 0,08-7,72 μM nelle linee cellulari BRAF mutanti, 0,43-11,7 μM nelle linee cellulari BRAF/RAS di tipo selvaggio e 0,9-16,66 μM nelle linee cellulari RAS mutanti. Questa sostanza chimica esibisce effetti antiproliferativi su molteplici tipi di cancro, tra cui melanoma, cancro del colon-retto, leucemia, cancro ovarico, cancro del polmone e cancro del pancreas, indipendentemente dallo stato genetico di BRAF. Mantiene l'attività inibitoria contro le linee cellulari CRC sia mutanti V600E che di tipo selvaggio BRAF in presenza del ligando EGFR EGF.
In vivo

La monoterapia con AZ304 e la sua combinazione con Cetuximab hanno effetti antitumorali sugli xenotrapianti tumorali RKO e Caco-2 senza tossicità evidente, indipendentemente dallo stato di mutazione di BRAF.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    cell lines containing wild type BRAF or V600E mutant BRAF (MC-F7, A549 and A375 cells)

  • Concentrazioni

    6.5 nM, 65 nM, 650 nM and 6.5 μM

  • Tempo di incubazione

    75 min

  • Metodo

    In vitro p-ERK and p-P38 evaluation in cell lines containing wild type BRAF or V600E mutant BRAF: Cells are collected following 75 min treatment at 0.1, 1, 10 and 100 fold of A375 p-ERK EC50 for this compound. (A375: BRAF V600E, A549: RAS MT; MC-F7: BRAF/RAS WT)
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female 4-6 weeks old athymic BALB/c nude mice inoculated with RKO/Caco-2 cells

  • Dosaggi

    10 mg/kg

  • Somministrazione

    by oral gavage

Riferimenti

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=AZ304

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