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Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Inibitore di RAF/MEK

N. Cat.: S7170

Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) è un doppio inibitore di RAF/MEK con IC50 di 8,2 nM, 19 nM, 56 nM e 160 nM per BRAF V600E, BRAF, CRAF e MEK1, rispettivamente. Fase 1.
Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Raf Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 471.46

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.54%
99.54

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HCT116 cell Function assay 96 h Inhibition of human HCT116 cell growth after 96 hrs by counting kit-8 analysis, IC50=0.04 μM 24900832
human C32 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human C32 cells harboring R-Raf V600E mutant, IC50=0.047 μM 24900832
human PANC1 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of MEK1 in human PANC1 cells assessed as reduction in pErk1/2 level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
human A549 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of MEK1 in human A549 cells assessed as reduction in pErk1/2 level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 471.46 Formula

C21H18FN5O5S

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 946128-88-7 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304 Smiles CC1=C(C(=O)OC2=C1C=CC(=C2)OC3=NC=CC=N3)CC4=C(C(=NC=C4)NS(=O)(=O)NC)F

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 94 mg/mL (199.38 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
BRAF V600E
(cell-free assay)
8.2 nM
BRAF
(cell-free assay)
19 nM
CRAF
(cell-free assay)
56 nM
MEK1
(cell-free assay)
160 nM
In vitro

In HCT116 KRAS-mutant colorectal cancer cells, CH5126766 significantly reduces the levels of phospho-MEK and phospho-ERK. CH5126766 inhibits RAF kinase by binding to MEK1, and causes MEK to become a dominant negative inhibitor of RAF. In Raf or RAS-mutant cell lines SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116, and PC3 cells, CH5126766 inhibits cell growth with IC50 of 65, 28, 40, 46, and 277 nM, respectively. In two melanoma cell lines with the BRAF V600E or NRAS mutation, RO5126766 induces G1 cell cycle arrest accompanied by up-regulation of the CDK inhibitor p27 and down-regulation of cyclinD1.

Saggio chinasico
Saggi enzimatici delle chinasi MEK e RAF
Le attività inibitorie contro gli enzimi CRAF, BRAF o BRAF V600E sono misurate mediante la quantificazione della fosforilazione di MEK1 K97R inattivo [MEK1] da parte di proteine RAF ricombinanti [BRAF: B-RAF wt, BRAF V600E: B-RAF V600E o CRAF: Raf-1] con anticorpo Europium-anti-MEK1/2 (pSer218/222) e anticorpo SureLight allophycocyanine-anti-6his misurando la fluorescenza risolta nel tempo (TRF). L'inibizione di MEK1 è valutata mediante un saggio accoppiato con MEK1 attivo (MEK1 S218E/S222E) e ERK2 defosforilato inattivo (MAP chinasi 2/Erk 2). La fosforilazione di un substrato peptidico marcato con fluorescenza (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) da parte di ERK2 è quantificata utilizzando il kit IMAP FP Screening Express.
In vivo

In an HCT116 (G13D KRAS) mouse xenograft model, CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) inhibits ERK signaling output more effectively than a standard MEK inhibitor that induces MEK phosphorylation and has potent antitumor activity. In the HCT116 (K-ras) and COLO205 (B-raf) mutant xenografts, CH5126766 (0.3 mg/kg) causes significant decreases in [18 F]FDG uptake. In the SK-MEL-2 xenograft model, RO5126766 also suppresses the tumor growth.

Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot p-MEKR / MEK / p-ERK / ERK / p27 / ppRB / pRB / Cyclin D1 / Cyclin E
S7170-WB1
25422890

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT06104488 Recruiting
Refractory Cancer|CNS Tumors|CNS Tumor Adult|CNS Tumor Childhood|MAP Kinase Family Gene Mutation|NF1|Plexiform Neurofibroma|Low-grade Glioma|Optic Pathway Gliomas|Neuroblastoma|Primary Brain Tumor|Solid Tumor|Solid Tumor Adult|Solid Carcinoma|Central Nervous System Tumor
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
 October 20 2023 Phase 1
NCT05375994 Recruiting
Non Small Cell Lung Cancer|KRAS Activating Mutation|Advanced Cancer|Metastatic Cancer|Malignant Neoplasm of Lung|Malignant Neoplastic Disease
Verastem Inc.|Mirati Therapeutics Inc.
 August 1 2022 Phase 1|Phase 2