zipalertinib (TAS6417) EGFR inibitore

Zipalertinib (TAS6417) inibisce 25 chinasi diverse da EGFR tra le 255 testate, con valori di IC50 inferiori a 1.000 nmol/L, che erano 100 volte superiori al suo valore di IC50 contro EGFR WT. Inibisce solo sei chinasi contenenti TXK, BMX, HER4, TEC, BTK e JAK3, con valori di IC50 inferiori a 10 volte quelli contro EGFR WT. Questo composto inibisce la proliferazione delle cellule Ba/F3 guidata da varie mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR, con valori di IC50 che vanno da 5,05 ± 1,33 nmol/L a 150 ± 53 nmol/L. Sopprime anche la crescita delle cellule che esprimono mutazioni di inserzione dell'esone 20 del gene EGFR, con un valore di GI50 di 86,5 ± 28,5 nmol/L per le cellule LXF 2478L e 45,4 ± 2,6 nmol/L per le cellule NCI-H1975 EGFR D770_N771insSVD. Non ha alcun effetto sulla proliferazione EGFR-indipendente nelle cellule NCI-H23 o NCI-H460[1].

Zipalertinib (TAS6417) provoca una regressione tumorale persistente in vivo in modelli tumorali guidati dall'inserzione dell'esone 20 di EGFR. La regressione tumorale si verifica rapidamente dopo il trattamento e persiste durante il periodo di trattamento. L'analisi farmacocinetica rivela che la concentrazione plasmatica di questo composto, somministrato a 50 e 100 mg/kg a topi, diminuisce rapidamente nelle prime 4 ore. Al contrario, sebbene le dosi efficaci nel modello di ratto mostrino valori di concentrazione plasmatica massima (Cmax) inferiori rispetto al modello di topo, le concentrazioni plasmatiche tendono ad essere più persistenti, durando fino a 8 ore. Inibisce EGFR mutante nei tumori ma non EGFR WT nei tessuti cutanei e prolunga la sopravvivenza degli animali affetti da cancro ai polmoni[1].