AG-1478 EGFR inhibitor

AG-1478 è altamente selettivo rispetto a ErbB2 e PDGFR con IC50 >100 M. [1] Questo composto inibisce preferenzialmente le cellule U87MG che esprimono EGFR troncato con IC50 di 8.7 M, rispetto a quelle che esprimono EGFR wt endogeno o sovraesprimono EGFR wt esogeno con IC50 di 34.6 M e 48.4 M, rispettivamente, e inibisce la sintesi del DNA con IC50 di 4.6 M, 19.67 M e 35.2 M, rispettivamente. Questo composto chimico inibisce anche preferenzialmente l'attività della tirosina chinasi e l'autofosforilazione dell' EGFR rispetto all'EGFR wt endogeno o sovraespresso esogeno. [2] Esso (0.25 M) abolisce l'attivazione di MAPK indotta da Ang II, un ionoforo di Ca2+ così come da EGF ma non da un estere di forbolo o dal fattore di crescita derivato dalle piastrine-BB nelle VSMC. [3] Questo composto inibisce la mitogenesi indotta da EGF delle cellule BaF/ERX e LIM1215 con IC50 di 0.07 M e 0.2 M, rispettivamente. [6] È in grado di inibire la funzione dei trasportatori a cassetta leganti ATP (ABC) come ABCB1 e ABCG2, con un effetto più pronunciato su ABCG2. [7]

La somministrazione di AG-1478 blocca la fosforilazione dell'EGFR nel sito tumorale e inibisce la crescita di xenotrapianti A431 che sovraesprimono il WT EGFR e xenotrapianti di glioma che esprimono il de2-7 EGFR. Anche dosi sub-terapeutiche di questo composto aumentano significativamente l'efficacia dei farmaci citotossici, con la combinazione di questo composto chimico che mostra attività antitumorale sinergica contro gli xenotrapianti di glioma umano. La combinazione di questo composto e di un anticorpo anti-EGFR (mAb 806) mostra un'attività antitumorale additiva e, in alcuni casi, sinergica contro gli xenotrapianti tumorali che sovraesprimono l'EGFR. [4] La combinazione di questo composto (0.4 mg) con una singola dose di 25 Ci di ⁹⁰Y-CHX-A''-DTPA-hu3S193 si traduce in un significativo miglioramento dell'efficacia rispetto a uno solo dei due agenti. [5]