Home Protein Tyrosine Kinase EGFR Inibitore Canertinib (CI-1033)

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Canertinib (CI-1033) EGFR Inibitore

N. Cat.: S1019

Canertinib (CI-1033, PD183805) è un inibitore pan-ErbB che ha come bersaglio EGFR ed ErbB2 con valori di IC50 di 1,5 nM e 9,0 nM, rispettivamente. Non mostra attività contro PDGFR, FGFR, InsR, PKC o CDK1/2/4. Questo composto ha raggiunto la Fase 3 degli studi clinici.
Canertinib (CI-1033) EGFR Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 485.94

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.99%
99.99

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
human HCC827 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM
A431 cells Function assay Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM
MDA-MB 453 cells Function assay Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM
human BT474 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM
human HN5 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM
human NCI-H1975 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM
human A431 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM
human A549 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM
human HL7702 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM
human A431 cells Function assay 1 μM 1 h Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis
human LNCaP cells Function assay 10 μM 2 h Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis
NCI-H1975 cells Growth inhibition assay 48 h Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 485.94 Formula

C24H25ClFN5O3

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 267243-28-7 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi PD183805 Smiles C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

4-Methylpyridine : 100 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche
First kinase inhibitor to show irreversible activity and to have entered clinical trials (serving as a template for further development).
Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
1.5 nM
ErbB2
(Cell-free assay)
9.0 nM
In vitro

Canertinib (CI-1033) shows excellent potency for irreversible inhibition of erbB2 autophosphorylation in MDA-MB 453 cells, and also demonstrates high permeability in Caco-2 cells.  This compound alone significantly suppresses constitutively activated Akt and MAP kinase, and in combination inhibits Akt while preventing increased levels of MAPK phosphorylation. It stimulates p27 expression and p38 phosphorylation in MDA-MB-453 cells. CI-1033 is highly specific to the erbB receptor family and not sensitive to PGFR, FGFR or IR even at 50 μM. It shows high levels of inhibition in A431 cells expressing EGFR with IC50 of 7.4 nM, and suppresses heregulin-stimulated tyrosine phosphorylation of erbB2, erbB3 and erbB4 with IC50 of 5, 14 and 10 nM, respectively. The compound also inhibits expression of pp62c-fos in response to heregulin. It is predicted to modify Cys773 covalently within the ATP binding site of the HER2 kinase and enhances destruction of both mature and immature ErbB-2 molecules. This compound induces a significant decrease in measurable phosphorylation of tyrosine residues 845 and 1068 of EGFR, which are responsible for Src and Ras/MAPK signaling respectively. The corresponding residues of Her-2, tyrosine residues 877 and 1248 are dephosphorylated significantly by it at a concentration of 3 μM or higher. CI could block EGFR internalization and increase the rate of apoptosis in primary osteosarcoma cells in a titratable fashion. In addition, it inhibits the proliferation of TT, TE2, TE6 and TE10 cells significantly at 0.1 nM.

Saggio chinasico
Tyrosine Kinase Assays
I saggi enzimatici per la determinazione dell'IC50 vengono eseguiti in piastre filtranti a 96 pozzetti in un volume totale di 0,1 mL, contenente 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 mM vanadato di sodio, 10 μM di ATP contenente 0,5 mCi di [32P]ATP, 20 mg di acido poliglutamico/tirosina, 10 ng di EGFR tyrosine kinase, e diluizioni appropriate di Canertinib (CI-1033). Tutti i componenti tranne l'ATP vengono aggiunti al pozzetto e la piastra viene incubata con agitazione per 10 min a 25 °C. La reazione viene avviata aggiungendo [32P]ATP, e la piastra viene incubata a 25 °C per altri 10 min. La reazione viene terminata con l'aggiunta di 0,1 mL di acido tricloroacetico (TCA) al 20%. La piastra viene mantenuta a 4 °C per almeno 15 min per consentire al substrato di precipitare. I pozzetti vengono quindi lavati cinque volte con 0,2 mL di TCA al 10% e l'incorporazione di 32P viene determinata con un contatore di piastre Wallac β.
In vivo

Canertinib (CI-1033) shows impressive activity against A431 xenografts in nude mice at 5 mg/kg of body weight. This compound (20 to 80 mg/kg/d) achieves a high degree of tumor regressions in H125 xenograft models. Its oral administration causes a marked inhibition of growth in TT, TE6 and TE10 xenografts in nude mice, without animal death and <10% weight loss.

Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT
S1019-WB1
25686822
Growth inhibition assay Cell viability
S1019-viability1
28638122

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00050830 Completed
Lung Neoplasms
Pfizer
 January 2003 Phase 2
NCT00174356 Completed
Carcinoma Non-Small Cell Lung
Pfizer
 December 2002 Phase 1
NCT00051051 Completed
Breast Neoplasms
Pfizer
 December 2002 Phase 2

Domande Frequenti (Frequently Asked Questions)

Domanda 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute it for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of this compound.)

Risposta:
It is a suspension in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml. It’s fine for oral gavage.