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Belinostat (PXD101) HDAC inibitore

N. Cat.S1085

Belinostat è un nuovo inibitore di HDAC con un IC50 di 27 nM in un saggio senza cellule, con attività dimostrata in tumori resistenti al cisplatino. Belinostat (PXD101) induce l'autophagy.
Belinostat (PXD101) HDAC inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 318.35

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.74%
99.74

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dellattività PMID
HCT116 Function Assay 0.9 μM  24 h down-regulats TS protein levels after 6 h incubation 17124594
HCT116 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=0.28 μM 17124594
Granta-519 Growth Inhibition Assay 24 h IC50=56.3 μM 20068080
Jeko-1 Growth Inhibition Assay 24 h IC50=0.2 μM 20068080
HBL-2 Growth Inhibition Assay 24 h IC50=0.4 μM 20068080
Panc-1  Apoptosis Assay 100/500/1000 nM 48 h induces dose dependent apoptosis 22681698
AsPC-1 Apoptosis Assay 100/500/1000 nM 48 h induces dose dependent apoptosis 22681698
T3M4 Apoptosis Assay 100/500/1000 nM 48 h induces dose dependent apoptosis 22681698
Panc-1  Growth Inhibition Assay 0-800 nM 48 h inhibits cell proliferation in a dose dependent manner 22681698
AsPC-1 Growth Inhibition Assay 0-800 nM 48 h inhibits cell proliferation in a dose dependent manner 22681698
T3M4 Growth Inhibition Assay 0-800 nM 48 h inhibits cell proliferation in a dose dependent manner 22681698
MiaPaCa2 Function Assay 1/10 μM 24 h induces growth arrested in G2/M 23475695
AsPc1 Function Assay 1/10 μM 24 h induces growth arrested in G2/M 23475695
Panc0403 Apoptosis Assay 1 μM 24 h induces apoptosis 23475695
Panc1005 Apoptosis Assay 1 μM 24 h induces apoptosis 23475695
Panc0327 Apoptosis Assay 1 μM 24 h induces apoptosis 23475695
Panc0203 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=22.2 μM 23475695
PL45 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=20.8 μM 23475695
Panc1005 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=1.1 μM 23475695
Panc0403 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=1.1 μM 23475695
BxPc3 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=1.0 μM 23475695
MiaPaCa2 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=0.7 μM 23475695
Panc0327 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=0.5 μM 23475695
AsPc1 Growth Inhibition Assay 48 h EC50=0.3 μM 23475695
PC9 Function Assay 0.5/1/2 μM 4 h DMSO inhibits the levels of Akt (p-Akt) and EGFR 23515752
H1650 Function Assay 0.5/1/2 μM 4 h DMSO inhibits the levels of Akt (p-Akt) and EGFR 23515752
H460 Function Assay 0.5/1/2 μM 4 h DMSO inhibits the levels of Akt (p-Akt) and EGFR 23515752
PC9 Function Assay 500 nM 24 h DMSO decreases EGFR expression 23515752
H1650 Function Assay 500 nM 24 h DMSO decreases EGFR expression 23515752
H460 Function Assay 500 nM 24 h DMSO decreases EGFR expression 23515752
HCC4006 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.46 μM 23515752
HCC2935 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.97 μM 23515752
HCC827 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.29 μM 23515752
HCC2279 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.4 μM 23515752
PC9 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.29 μM 23515752
H820 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.4 μM 23515752
H1650 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.88 μM 23515752
H1975 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.68 μM 23515752
H520 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.75 μM 23515752
H1299 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=1.2 μM 23515752
H460 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50=0.86 μM 23515752
H1666 Growth Inhibition Assay 72 h DMSO IC50>10 μM 23515752
PANC-1 Function Assay 10 μM 2/4 h DMSO increases intracellular ROS level 23743198
PANC-1 Cell Viability Assay 1/10 μM 48 h DMSO decreases cell viability in a dose dependent manner 23743198
PANC-1 Function Assay 10 μM 2/4/6 h DMSO induces AMPK activation 23743198
HL-60  Function Assay 0.2 μM 24/48/72 h enhances RA-induced granulocytic differentiation 25864732
NB4 Function Assay 0.2 μM 24/48/72 h enhances RA-induced granulocytic differentiation 25864732
HL-60  Function Assay 2 μM 24/48 h blocks cell cycle in S phase 25864732
NB4 Function Assay 2 μM 24/48 h blocks cell cycle in S phase 25864732
HL-60  Cell Viability Assay 0.2/2 μM 24/48/72 h decreases cell viability in both time and dose dependent manner 25864732
NB4 Cell Viability Assay 0.2/2 μM 24/48/72 h decreases cell viability in both time and dose dependent manner 25864732
RAW264.7 Anti-inflammatory assay 1 hr Anti-inflammatory activity in LPS-stimulated mouse RAW264.7 cells assessed as suppression of IL6 production pre-incubated for 1 hr before LPS stimulation for 24 hrs by ELISA method, IC50 = 0.000059 μM. 25113875
HEK293 Function assay Inhibition of HDAC6 in HEK293 cells, IC50 = 0.015 μM. 18308563
HEK293 Function assay Inhibition of HDAC1 in HEK293 cells, IC50 = 0.018 μM. 18308563
HeLa Function assay 30 mins Inhibition of HDAC in human HeLa cells nuclear extracts incubated for 30 mins by fluorescent assay, IC50 = 0.0264 μM. 25113875
HeLa Function assay Inhibition of HDAC in human HeLa cells using Fluor de Lys as substrate by fluorescence assay, IC50 = 0.027 μM. 23639537
HeLa Function assay Inhibition of HDAC from human HeLa cells, IC50 = 0.028 μM. 18247554
HEK293 Function assay Inhibition of HDAC3 in HEK293 cells, IC50 = 0.046 μM. 18308563
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after 72 hrs by resazurin dye based fluorescence assay, IC50 = 0.062 μM. 29456804
Jurkat Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human Jurkat cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 0.07 μM. 29533873
A549 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human A549 cells after 72 hrs by resazurin dye based fluorescence assay, IC50 = 0.077 μM. 29456804
HeLa Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human HeLa cells after 72 hrs by resazurin dye based fluorescence assay, IC50 = 0.087 μM. 29456804
MCF7 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells after 72 hrs by resazurin dye based fluorescence assay, IC50 = 0.096 μM. 29456804
HEL Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HEL cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 0.1 μM. 29533873
Huh7 Antiviral assay 3 days Antiviral activity against HCV genotype 1b infected in human Huh7 cells after 3 days by luciferase reporter gene assay, EC50 = 0.12 μM. 25490700
HCT116 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HCT116 cells after 48 hrs by SRB assay, GI50 = 0.13 μM. 27344487
MOLT4 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human MOLT4 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 0.14 μM. 29533873
HCT116 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against human HCT116 cells assessed as growth inhibition, IC50 = 0.16 μM. 21650221
HCT116 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against human HCT116 cells, IC50 = 0.16 μM. 21742496
SK-N-BE(2) Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human SK-N-BE(2) cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 0.31 μM. 29533873
PC3 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human PC3 cells after 48 hrs by SRB assay, GI50 = 0.39 μM. 27344487
PC3 Antiproliferative assay 96 hrs Antiproliferative activity against human PC3 cells after 96 hrs by celltiter 96 assay, IC50 = 0.45 μM. 21634430
H1299 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against human H1299 cells, IC50 = 0.46 μM. 21650221
HeLa Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HeLa cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 0.51 μM. 29533873
HCT116 Antiproliferative assay 96 hrs Antiproliferative activity against human HCT116 cells after 96 hrs by celltiter 96 assay, IC50 = 0.6 μM. 21634430
A2780 Antiproliferative assay 96 hrs Antiproliferative activity against human A2780 cells after 96 hrs by celltiter 96 assay, IC50 = 0.67 μM. 21634430
HuH7 Cytotoxicity assay 3 days Cytotoxicity against human HuH7 cells assessed as inhibition of cell viability after 3 days by CellTiter 96 assay, CC50 = 0.68 μM. 25490700
COLO205 Antiproliferative assay 96 hrs Antiproliferative activity against human COLO205 cells after 96 hrs by celltiter 96 assay, IC50 = 0.7 μM. 21634430
A549 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human A549 cells after 48 hrs by SRB assay, GI50 = 0.78 μM. 27344487
HL60 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HL60 cells after 48 hrs by SRB assay, GI50 = 1.09 μM. 27344487
K562 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human K562 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 1.1 μM. 29533873
PC3 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human PC3 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 1.3 μM. 29533873
NFF Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human NFF cells after 72 hrs by SRB assay, IC50 = 1.4 μM. 28241112
HEK293 Cytotoxicity assay 48 hrs Cytotoxicity against HEK293 cells after 48 hrs by resazurin assay, IC50 = 1.4 μM. 28241112
NFF Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human NFF cells after 72 hrs by sulforhodamine B assay, IC50 = 1.42 μM. 30245402
HEK293 Cytotoxicity assay 48 hrs Cytotoxicity against HEK293 cells after 48 hrs by resazurin dye based assay, IC50 = 1.42 μM. 30245402
RAW264.7 Anti-inflammatory assay 1 hr Anti-inflammatory activity in LPS-stimulated mouse RAW264.7 cells assessed as suppression of nitric oxide production pre-incubated for 1 hr before LPS stimulation for 24 hrs by Griess reagent based assay, IC50 = 2.2 μM. 25113875
RAW264.7 Anti-inflammatory assay 1 hr Anti-inflammatory activity in LPS-stimulated mouse RAW264.7 cells assessed as suppression of TNFalpha production pre-incubated for 1 hr before LPS stimulation for 24 hrs by ELISA method, IC50 = 4.7 μM. 25113875
RAW264.7 Anti-inflammatory assay 1 hr Anti-inflammatory activity in LPS-stimulated mouse RAW264.7 cells assessed as suppression of PGE2 production pre-incubated for 1 hr before LPS stimulation for 24 hrs by enzyme immunoassay method, IC50 = 8.28 μM. 25113875
Huh-luc/neo7 Function assay 1 uM 1 to 3 hrs Inhibition of HDAC class 1 in human Huh-luc/neo7 cells assessed as histone H3 acetylation at 1 uM after 1 to 3 hrs by Western blotting analysis 25937017
PC3 Function assay 0.3 uM 48 hrs Inhibition of HDAC in human PC3 cells assessed as increase in amount of acetylated histone H3 at 0.3 uM after 48 hrs by Western blot analysis 27344487
HCT116 Function assay 0.3 uM 48 hrs Inhibition of HDAC in human HCT116 cells assessed as increase in amount of acetylated histone H3 at 0.3 uM after 48 hrs by Western blot analysis 27344487
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 318.35 Formula

C15H14N2O4S

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 866323-14-0 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi PXD101,NSC726630, PX-105684 Smiles C1=CC=C(C=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=CC(=C2)C=CC(=O)NO

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 64 mg/mL (201.03 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Caratteristiche
Lead compound of Topotarget.
Targets/IC50/Ki
HDAC
(Cell-free assay)
27 nM
In vitro
Belinostat inibisce la crescita delle cellule tumorali (A2780, HCT116, HT29, WIL, CALU-3, MCF7, PC3 e HS852) con IC50 da 0,2-0,66 μM. PD101 mostra bassa attività nelle cellule A2780/cp70 e 2780AD, che sono derivati di cellule A2780 resistenti al cisplatino e alla doxorubicina. Questo composto potrebbe indurre apoptosi attraverso la scissione di PARP e l'acetilazione degli istoni H3/H4. Inibisce la crescita delle cellule di cancro alla vescica, specialmente nelle cellule 5637, il che mostra accumulo della fase G0-G1, diminuzione della fase S e aumento della fase G2-M. L'attività inibitoria della crescita di questa sostanza chimica sulle linee cellulari non è fortemente influenzata dal fenotipo di resistenza multifarmacologica, mentre l'attività del docetaxel è chiaramente influenzata. Potrebbe migliorare l'attività inibitoria della crescita del docetaxel o del carboplatino nelle cellule OVCAR-3 e A2780. Questo composto mostra anche una maggiore acetilazione della tubulina nelle linee cellulari di cancro ovarico. Uno studio recente mostra che attiva la protein chinasi A in un meccanismo dipendente dalla segnalazione TGF-β e diminuisce l'mRNA della survivina.
Saggio chinasico
Attività dell'istone deacetilasi
Le colture subconfluenti vengono raccolte e lavate due volte in PBS ghiacciato e centrifugate a 200 × g per 5 min. Il pellet cellulare viene risospeso in due volumi di tampone di lisi [tampone Tris 60 mM (pH 7.4) contenente 30% di glicerolo e 450 mM NaCl] e lisato mediante tre cicli di congelamento (ghiaccio secco) e scongelamento (bagno d'acqua a 30 °C). I detriti cellulari vengono rimossi mediante centrifugazione a 1.2 × 104 g per 5 min, e il surnatante viene conservato a −80 °C. Il peptide di istone H4 (sequenza SGRGKGGKGLGKGGAKRHRK corrispondente ai 20 residui NH2-terminali) viene acetilato da una proteina ricombinante contenente il dominio ipoxantina-aminopterina-timidina di p300, utilizzando [3H]acetil CoA come fonte di acetato. Il peptide H4 (100 μg) viene miscelato con tampone ipoxantina-aminopterina-timidina (50 mM Tris HCl pH 8.0, 5% glicerolo, 50 mM KCl e 0.1 mM EDTA), 1 mM DTT, 1 mM 4-(2-aminoetil)benzensolfonilfluoruro, 1 × inibitori completi delle proteasi, 50 μL di p300 purificata e 1.85 m [3H]acetil CoA (4.50Ci/mmol) in un volume finale di 300 μL e incubato a 30 °C per 45 min. La proteina p300 viene rimossa mediante incubazione con 20 μL di perle di Ni-agaroasi al 50% per 1 ora a 4 °C e centrifugazione. Il surnatante viene applicato a una colonna Sephadex G15 da 2 mL, e il flusso attraverso viene raccolto. Un millilitro di H2O distillata viene applicato delicatamente, e vengono raccolte tre frazioni di gocce; questo viene ripetuto fino a quando sono stati aggiunti 4–5 mL di H2O distillata, e vengono raccolte ~40 frazioni. Tre microlitri di ciascuna frazione vengono diluiti in 2 mL di liquido di scintillazione e contati in un contatore a scintillazione per identificare le frazioni contenenti il peptide marcato. Queste frazioni vengono raggruppate, e 1 μL del campione combinato viene misurato per valutare la radioattività in ogni lotto di peptide (3-7×103 cpm/μL). Per i saggi di attività, la reazione viene condotta in un volume totale di 150 μL di tampone [60 mM Tris (pH 7.4) contenente 30% di glicerolo] contenente 2 μL di estratto cellulare e, quando utilizzato, 2 μL di questo composto. La reazione viene avviata con l'aggiunta di 2 μL di substrato marcato con [3H] (peptide di istone H4 acetilato corrispondente ai 20 residui NH2-terminali). I campioni vengono incubati a 37 °C per 45 min, e la reazione viene interrotta con l'aggiunta di HCl e acido acetico (concentrazioni finali rispettivamente di 0.72 e 0.12 M). L'acetato [3H] rilasciato viene estratto in 750 μL di acetato di etile, e i campioni vengono centrifugati a 1.2 × 104 g per 5 min. La fase superiore (600 μL) viene trasferita a 3 mL di liquido di scintillazione e contata.
In vivo
Belinostat indica un significativo ritardo della crescita tumorale in xenotrapianti A2780 e A2780/cp70 a una dose di 10mg/kg senza effetti sul peso corporeo. Questo composto induce anche p21WAF1, HDAC core e geni di comunicazione cellulare nei tumori della vescica del topo. La sua monoterapia induce effetti antitumorali dose-proporzionali con un TGI del 47% a una dose di 100mg/kg in xenotrapianti A2780. La combinazione di questa sostanza chimica (100 mg/kg) con carboplatino (40 mg/kg) potrebbe ritardare la crescita tumorale da 18,6 giorni a 22,5 giorni. In combinazione con bortezomib, si traduce in una grande inibizione tumorale e tossicità gastrointestinale nei topi con xenotrapianto UMSCC-11A resistente al bortezomib.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21757750/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17237265/

Applicazioni

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot p-H2AX(Ser139) / KU70 / KU80 / RAD51 / RAD52 / ERCC1 Acetyl Histone H3 / Acetyl Histone H4 / Acetyl tubulin p21 / p27 SOS1 / SOS2 PARP / p-ERK / p-p38 / p38 / p-BRAF / p-MEK / MEK
S1085-WB6
24155971
Growth inhibition assay Cell viability IC50
S1085-viability1
24155971

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT06406465 Not yet recruiting
Carcinoma Neuroendocrine|Tumor Neuroendocrine|Tumors Neuroendocrine|Neuroendocrine; Carcinoma|Small Cell; Receptors
National Cancer Institute (NCI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 May 15 2024 Phase 2
NCT04315233 Recruiting
Metastatic Breast Cancer|Recurrent Ovarian Carcinoma
University of Utah|Novartis|Acrotech Biopharma
 May 3 2021 Phase 1
NCT04703920 Recruiting
Metastatic Breast Cancer|Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer|Metastatic Ovarian Carcinoma
University of Michigan Rogel Cancer Center|Pfizer|Acrotech Biopharma Inc.
 March 4 2021 Phase 1
NCT03772925 Active not recruiting
Recurrent Acute Myeloid Leukemia|Recurrent Myelodysplastic Syndrome|Refractory Acute Myeloid Leukemia|Refractory Myelodysplastic Syndrome
National Cancer Institute (NCI)
 June 20 2019 Phase 1

Supporto tecnico

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Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Domande Frequenti

Domanda 1:
Could you please give some suggestions for the use of it in vivo (i.p. injection)?

Risposta:
For I.P. injection, it can be dissolved in 2% DMSO+30% PEG 300+ddH2O at 10 mg/ml clearly. When preparing the solution, please dissolve this compound in DMSO clearly first. Then add PEG, after they mixed well, then dilute with water. Hope this information is useful to you.