UNBS5162 CXCR modulatore

L'esposizione delle cellule PC-3 a UNBS5162 (1 µM per 5 giorni successivi) diminuisce drasticamente l'espressione delle chemochine CXCL proangiogeniche. Questo composto mostra una debole attività antiproliferativa in vitro con valori di IC50 di 17,3 μM, 16 μM, 4,7 μM, 8,5 μM, 28,8 μM, 8,9 μM, 46,5 μM, 21,2 μM, 9,1 μM nelle cellule PC-3, DU-145, U373-MG, Hs683, HCT-15, LoVo, MCF-7, A549 e Bx-PC-3. A 10 µM questo composto compromette marcatamente la cinetica di crescita delle cellule tumorali PC-3, senza indurre senescenza, mentre la caratteristica inversa è osservata rispetto alle cellule DU-145. Questa differenza potrebbe derivare dal loro rispettivo stato di p53 e/o dall'entità dell'espressione di p16. A 1 µM, questa sostanza chimica non induce tali effetti antitumorali. A 10 µM ha aumentato marcatamente i livelli di eterocromatina nelle cellule PC-3 attraverso un aumento del numero di istoni, almeno a livello di mRNA[1]. Questo composto è stato identificato per diminuire i livelli di chemochine ligando CXC (CXCL), inclusi CXCL1, CXCL5 e CXCL8, nel cancro alla prostata sperimentale e ha un buon effetto inibitorio sulla proliferazione delle cellule tumorali in vitro e in vivo. Inibisce la proliferazione, l'invasione e la migrazione cellulare e promuove l'apoptosi cellulare, potenzialmente attraverso la via di segnalazione PI3K/AKT nelle cellule di cancro ovarico SKOV3[2].

In vivo, UNBS5162 dopo ripetute somministrazioni aumenta significativamente la sopravvivenza in modelli ortotopici di cancro alla prostata umano. Nei topi femmina per testare i profili farmacocinetici di questo composto, l'esposizione sistemica dopo somministrazione orale di 80 mg/kg è relativamente bassa (Cmax = 510 ng/ml e AUC0-∞ = 886 ng·h/ml) riflessa in una biodisponibilità assoluta calcolata essere solo del 3,84%. Il volume di distribuzione (Vd) e la clearance totale sono stimati essere rispettivamente 18,9 L/kg e 3,47 L/h per chilogrammo. L'emivita dopo somministrazione e.v. di 20 mg/kg di questa sostanza chimica è stimata in 3,8 ore. I livelli plasmatici post-e.v. di 10 µM di questo composto sono mantenuti solo per circa 30 minuti, mentre i livelli di 1 µM sono sostenuti per un massimo di 2 ore[1].