BAY 1000394 CDK inibitore

BAY 1000394 inibisce l'attività chinasica delle CDK del ciclo cellulare CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina E e CDK4/ciclina D con valori IC50 di 7, 9 e 11 nM, rispettivamente. Le CDK trascrizionali CDK9/ciclina T1 e CDK7/ciclina H/MAT1 sono anch'esse inibite da questo composto in un intervallo simile (5 e 25 nM), così come gli altri membri della famiglia CDK, classificandolo come un inibitore pan-CDK. Questa sostanza chimica inibisce simultaneamente la progressione del ciclo cellulare e la trascrizione genica mediata dalla RNA polimerasi II. Su un panel di 214 chinasi Ser/Thr e Tyr non-CDK, 16 chinasi aggiuntive risultano inibite da questo inibitore con valori IC50 inferiori a 100 nM. Mostra un'ampia e uniforme attività inibitoria sulla proliferazione delle cellule tumorali con valori IC50 compresi tra 9 e 79 nM (media 39 nM) per un panel di 40 linee cellulari di tumore polmonare umano, e IC50 compresi tra 6 e 84 nM (media 37 nM) per un panel di 24 linee cellulari di tumore mammario umano e immortalizzate. All'interno di questi panel, che rappresentano una vasta gamma di background genetici (p53, pRB, K-Ras, PGP, ecc.), non è stata identificata alcuna linea cellulare poco sensibile al trattamento con questo agente. L'attività antiproliferativa del composto è associata all'induzione della morte cellulare apoptotica. L'esposizione di cellule HeLa in crescita asincrona ad essa per 24 ore riduce la frazione di cellule con contenuto 2N, dal 69% al 52% rispetto alle cellule trattate con veicolo e aumenta fortemente la frazione di cellule con meno di 2N di contenuto di DNA dall'1% al 16%. Si osservano solo lievi spostamenti per le cellule in fase S, G2 o M. [1]

BAY 1000394 mostra una potente inibizione della crescita tumorale in monoterapia dopo applicazione orale in vari schemi di dosaggio in modo dose-dipendente, attività in modelli di tumori refrattari al trattamento ed efficacia in modelli derivati da linee cellulari così come in modelli derivati da tumori di pazienti. Questo composto (2 mg/kg) sopprime la crescita di xenotrapianti tumorali HeLa-MaTu con valori T/C di 0,03 e segni di regressione tumorale. Mostra un'efficacia aggiuntiva in combinazione con cisplatino. L'aggiunta di questa sostanza chimica al cisplatino si traduce in una forte inibizione della crescita tumorale degli xenotrapianti di SCLC NCI-H82 con valori T/C di 0,01 (1,0 mg/kg di questo composto) e -0,02 (1,5 mg/kg di questo composto). [1]