AZD5582 Antagonista di IAP

Le cellule di cancro pancreatico umano mostrano diverse sensibilità all'antagonista sintetico IAP, AZD5582. Il trattamento delle cellule di cancro pancreatico umano con questo composto induce differenzialmente apoptosis, dipendente dall'espressione di p-Akt e p-XIAP. Mira a cIAP1 per indurre l'apoptosis indotta da TNF-α. Questa sostanza chimica induce una diminuzione della proteina Mcl-1, un membro della famiglia Bcl-2, ma non quella di Bcl-2 e Bcl-xL[1]. Le linee cellulari di SCC della testa e del collo (carcinoma a cellule squamose della testa e del collo) SCC25, Cal27 e FaDu mostrano un effetto citotossico dose-dipendente dopo il trattamento con questo antagonista[2].

Dopo il trattamento con AZD5582, la crescita e il peso del tumore diminuiscono, mentre l'espressione della caspasi 3 clivata aumenta nel modello di xenotrapianto derivato da Panc-1[1]. Quando somministrato per via endovenosa a topi portatori di xenotrapianto MDA-MB-231, questo composto provoca la degradazione di cIAP1 e la clivaggio della caspasi-3 all'interno delle cellule tumorali e causa regressioni tumorali sostanziali dopo due dosi settimanali di 3,0 mg/kg. Dopo una modesta dose bolo endovenosa di 0,5 mg/kg di questo composto nei topi, i livelli plasmatici non legati rimangono al di sopra delle concentrazioni in cui l'induzione di apoptosis e la morte cellulare sono osservate nelle cellule MDA-MB-231 nel corso di diverse ore. Sebbene la degradazione di cIAP1 avvenga molto rapidamente dopo l'esposizione a questo composto in vivo, l'induzione di apoptosis (misurata dalla quantità di caspasi-3 clivata) richiede più tempo per raggiungere un effetto massimo. Un singolo agente di questa sostanza chimica non mostra citotossicità ad ampio spettro, ma dovrebbe invece essere impiegato in contesti tumorali selezionati che si prevede siano sensibili agli inibitori di IAP o in combinazioni razionali con altre terapie mirate. Il sale dicloridrato di questo composto ha una sufficiente solubilità acquosa (>7 mg/mL a pH 4-6) per consentire la formulazione per somministrazione endovenosa alle dosi efficaci previste. Per quanto riguarda la stabilità chimica, questo composto risulta essere fotostabile e idroliticamente stabile tra pH 4-6, sebbene si osservi una certa idrolisi dell'ammide in condizioni fortemente acide (pH < 1) e basiche (pH > 8). Inoltre, il composto è stabile nel plasma di più specie, senza osservare degradazione del composto dopo diverse ore in condizioni fisiologiche[3].