Avitinib (Abivertinib) EGFR inibitore

AC0010 inibisce selettivamente le mutazioni attive di EGFR e T790M con un aumento di potenza fino a 298 volte rispetto all'EGFR wild-type. AC0010 ha inibito selettivamente la fosforilazione di EGFR mutato con valori IC50 di 7,3 nM e 2,8 nM nelle cellule NCI-H1975 e NIH/3T3_TC32T8, circa 115 e 298 volte più sensibile rispetto all'inibizione dell'EGFR wild-type in A431. L'analisi di immunoblotting ha confermato che AC0010 ha potentemente inibito la fosforilazione di EGFR-Tyr1068 nelle cellule NCI-H1975, e il rapporto di selettività è di 65 volte per le cellule NCI-H1975 rispetto alle cellule A431. Oltre all'inibizione della fosforilazione di EGFR-Tyr1068, AC0010 ha inibito la fosforilazione dei bersagli a valle Akt ed ERK1/2, due chinasi importanti coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali, nelle cellule NCI-H1975 e HCC827. La selettività di AC0010 è stata anche valutata testando la sua attività contro un pannello di 349 chinasi. A una concentrazione di 1 μM, AC0010 ha esibito un'inibizione superiore all'80% in 33 dei 349 saggi chinasici unici (9,5%). I bersagli chinasici con un'inibizione superiore all'80% includono JAK3, BTK e 5 membri della famiglia TEC. Tuttavia, a livello cellulare, la potenza inibitoria della chinasi è molto inferiore rispetto al saggio enzimatico. Un'inibizione molto più debole è stata osservata nei saggi cellulari di BTK e JAK3 con valori IC50 di 59 nM e 360 nM. Quando testato contro un pannello selezionato di 55 bersagli molecolari chiave tra cui recettori, canali ionici e trasportatori, AC0010 (1 μM) inibisce 5 su 55 bersagli con oltre il 50% di inibizione del legame del radioligando, inclusi adenosina A3, canale del calcio di tipo L (Cav1.2), trasportatore di dopamina, 5-HT2A e 5-HT2B. Tuttavia, nei saggi funzionali basati su cellule, non è stata rilevata alcuna inibizione per i 5 bersagli sopra menzionati, il che implica che il rischio di legame off-target di AC0010 è minimo a concentrazioni farmacologicamente rilevanti[1].

In un modello di xenotrapianto, la somministrazione orale di AC0010 alla dose giornaliera di 500 mg/kg ha determinato una remissione completa dei tumori con mutazioni attive di EGFR e T790M per oltre 143 giorni senza perdita di peso. Per l'analisi PK, a seguito della somministrazione endovenosa di 10 mg/kg di AC0010 in modelli di xenotrapianto NCI-H1975, la clearance corporea totale e il volume di distribuzione di AC0010 sono stati stimati rispettivamente a 5,91 L/h/kg e 14,76 L/kg. L'emivita di eliminazione (t1/2) di AC0010 è stata di circa 1,73 ore, indicando che AC0010 si distribuisce rapidamente nei tessuti, compresi i tessuti tumorali. Dopo somministrazione orale di 12,5 mg/kg, 50 mg/kg e 200 mg/kg di AC0010 per 1 giorno o 8 giorni consecutivi, AC0010 è stato assorbito con un Tmax di 1 o 2 ore e una biodisponibilità del 15,9-41,4%. AC0010 e i suoi metaboliti non mostrano effetti off-target e nessuna lesione cutanea nei modelli animali[1]. Avitinib è ben tollerato ed efficace nei pazienti con NSCLC EGFR T790m(+). La sua concentrazione nel liquido cerebrospinale è bassa e la penetrabilità della BBB è debole. Ma ha comunque mostrato un buon controllo delle metastasi cerebrali (BM)[2].