Avitinib (Abivertinib)

N. catalogoS8741 Lotto:S874101

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Dati tecnici

Formula

C₂₆H₂₆FN₇O₂

Peso molecolare

487.53

Numero CAS

1557267-42-1

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

97 mg/mL (198.96 mM)

Ethanol

97 mg/mL (198.96 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	4.850mg/ml (9.95mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 97 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	1.210mg/ml (2.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 24.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

Avitinib (Abivertinib) è un inibitore irreversibile di EGFR a base di pirrolopirimidina che è selettivo per le mutazioni con un valore IC50 di 0,18 nM contro le doppie mutazioni EGFR L858R/T790M, una potenza quasi 43 volte maggiore rispetto all'EGFR wild-type (valore IC50, 7,68 nM). Ha un'attività antitumorale comparabile e tossicità tollerata.

Target

JAK3 (Cell-free assay)	EGFR L858R/T790M (Cell-free assay)	BTK (Cell-free assay)
0.09 nM	0.18 nM	0.4 nM

In vitro

AC0010 inibisce selettivamente le mutazioni attive di EGFR e T790M con un aumento di potenza fino a 298 volte rispetto all'EGFR wild-type. AC0010 ha inibito selettivamente la fosforilazione di EGFR mutato con valori IC50 di 7,3 nM e 2,8 nM nelle cellule NCI-H1975 e NIH/3T3_TC32T8, circa 115 e 298 volte più sensibile rispetto all'inibizione dell'EGFR wild-type in A431. L'analisi di immunoblotting ha confermato che AC0010 ha potentemente inibito la fosforilazione di EGFR-Tyr1068 nelle cellule NCI-H1975, e il rapporto di selettività è di 65 volte per le cellule NCI-H1975 rispetto alle cellule A431. Oltre all'inibizione della fosforilazione di EGFR-Tyr1068, AC0010 ha inibito la fosforilazione dei bersagli a valle Akt ed ERK1/2, due chinasi importanti coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali, nelle cellule NCI-H1975 e HCC827. La selettività di AC0010 è stata anche valutata testando la sua attività contro un pannello di 349 chinasi. A una concentrazione di 1 μM, AC0010 ha esibito un'inibizione superiore all'80% in 33 dei 349 saggi chinasici unici (9,5%). I bersagli chinasici con un'inibizione superiore all'80% includono JAK3, BTK e 5 membri della famiglia TEC. Tuttavia, a livello cellulare, la potenza inibitoria della chinasi è molto inferiore rispetto al saggio enzimatico. Un'inibizione molto più debole è stata osservata nei saggi cellulari di BTK e JAK3 con valori IC50 di 59 nM e 360 nM. Quando testato contro un pannello selezionato di 55 bersagli molecolari chiave tra cui recettori, canali ionici e trasportatori, AC0010 (1 μM) inibisce 5 su 55 bersagli con oltre il 50% di inibizione del legame del radioligando, inclusi adenosina A3, canale del calcio di tipo L (Cav1.2), trasportatore di dopamina, 5-HT2A e 5-HT2B. Tuttavia, nei saggi funzionali basati su cellule, non è stata rilevata alcuna inibizione per i 5 bersagli sopra menzionati, il che implica che il rischio di legame off-target di AC0010 è minimo a concentrazioni farmacologicamente rilevanti.

In vivo

In un modello di xenotrapianto, la somministrazione orale di AC0010 alla dose giornaliera di 500 mg/kg ha determinato una remissione completa dei tumori con mutazioni attive di EGFR e T790M per oltre 143 giorni senza perdita di peso. Per l'analisi PK, a seguito della somministrazione endovenosa di 10 mg/kg di AC0010 in modelli di xenotrapianto NCI-H1975, la clearance corporea totale e il volume di distribuzione di AC0010 sono stati stimati rispettivamente a 5,91 L/h/kg e 14,76 L/kg. L'emivita di eliminazione (t1/2) di AC0010 è stata di circa 1,73 ore, indicando che AC0010 si distribuisce rapidamente nei tessuti, compresi i tessuti tumorali. Dopo somministrazione orale di 12,5 mg/kg, 50 mg/kg e 200 mg/kg di AC0010 per 1 giorno o 8 giorni consecutivi, AC0010 è stato assorbito con un Tmax di 1 o 2 ore e una biodisponibilità del 15,9-41,4%. AC0010 e i suoi metaboliti non mostrano effetti off-target e nessuna lesione cutanea nei modelli animali. Avitinib è ben tollerato ed efficace nei pazienti con NSCLC EGFR T790m(+). La sua concentrazione nel liquido cerebrospinale è bassa e la penetrabilità della BBB è debole. Ma ha comunque mostrato un buon controllo delle metastasi cerebrali (BM).

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:^{^[1]}	Saggio di attività chinasica in vitro Il saggio di attività chinasica è stato eseguito dal fornitore di servizi, Reaction Biology Corp (Malvern, PA, USA). Per il saggio di screening a dose singola, è stata utilizzata una concentrazione di AC0010 di 1 µM o 10 µM. Per le determinazioni dei valori IC50, è stato impostato un gradiente di 10 concentrazioni da 5,1x10^-11-1,0x10^-6 mol/L per i composti testati. La staurosporina è servita come composto di controllo per monitorare la qualità del saggio per le determinazioni dei valori IC50 e il saggio di attività chinasica a dose singola.
Saggio cellulare:^{^[1]}	Linee cellulari NCI-H1975, HCC827, A431 and NIH/3T3_TC32T8 cells Concentrazioni -- Tempo di incubazione 72 h Metodo Cell proliferation was assayed by a cell viability reagent, WST-1. Cells were seeded at optimal density onto 96-well plates and incubated for 24 hours, followed by compound treatment for 72 hours. Cell viability was then assayed by incubating cells with WST-1 reagent for 2~3 hrs.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali Nu/Nu nude mice Dosaggi 12.5 mg/kg, 50 mg/kg and 500 mg/kg Somministrazione oral

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27573423/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e20613

Sellecks Avitinib (Abivertinib) È stato citato da 3 Pubblicazioni

Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862]	PubMed: 39319271
Evaluating the efficacy and cardiotoxicity of EGFR-TKI AC0010 with a novel multifunctional biosensor [ Microsyst Nanoeng, 2023, 9:57]	PubMed: 37180453
Simultaneously evaluating efficacy and cardiotoxicity of EGFR-TKI AC0010 [ , 2022, 10.21203/rs.3.rs-2146794/v1]	PubMed: None

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