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MLN8054 Aurora Kinase inibitore

N. Cat.S1100

MLN8054 è un inibitore potente e selettivo di Aurora A con un'IC50 di 4 nM nelle cellule di insetto Sf9. È più di 40 volte più selettivo per Aurora A rispetto ad Aurora B. Fase 1.
MLN8054 Aurora Kinase inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 476.86

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.91%
99.91

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dellattività PMID
Sf9 cells Function assay Inhibition of mouse recombinant Aurora A kinase expressed in insect Sf9 cells by radioactive flashplate assay, IC50=4 nM
human HCT116 cells Function assay Inhibition of aurora kinase A autophosphorylation at T288 in human HCT116 cells by immunofluorescence analysis, IC50=0.034 μM
human HeLa cells Function assay 1 h Inhibition of Aurora A Thr288 autophosphorylation in human HeLa cells after 1 hr, IC50=0.034 μM
human H460 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human H460 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.11 μM
human HT-29 cells Proliferation assay 4 days Antiproliferative activity against human HT-29 cells after 4 days by celltiter assay, IC50=0.15 μM
human Calu6 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human Calu6 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.22 μM
human SKOV3 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human SKOV3 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.53 μM
human MCF7 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human MCF7 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.67 μM
human MDAMB231 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human MDAMB231 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.74 μM
human PC3 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human PC3 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.79 μM
human SW480 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human SW480 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=0.86 μM
human DLD1 cells Proliferation assay 96 h Antiproliferative activity against human DLD1 cells after 96 hrs by BrdU cell proliferation ELISA, IC50=1.43 μM
DU-145 prostate cancer cell Function assay 96 h Inhibitory concentration against DU-145 prostate cancer cell proliferation over 96 hr, IC50=0.11 μM
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 476.86 Formula

C25H15ClF2N4O2

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 869363-13-3 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles C1C2=CN=C(N=C2C3=C(C=C(C=C3)Cl)C(=N1)C4=C(C=CC=C4F)F)NC5=CC=C(C=C5)C(=O)O

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 95 mg/mL (199.21 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
Aurora A
(Sf9 cells)
4 nM
Aurora B
(Sf9 cells)
172 nM
In vitro
MLN8054 è un inibitore reversibile e competitivo dell'ATP della Aurora A kinase ricombinante con un IC50 di 4 nM, che mostra un'attività inibitoria >40 volte più selettiva per Aurora A rispetto ad Aurora B. In vitro, questo composto esibisce l'attività di inibizione della crescita attraverso varie linee cellulari da diverse origini tissutali con valori di IC50 che vanno da 0,11 μM a 1,43 μM. Inoltre, inibisce selettivamente Aurora A rispetto ad Aurora B nelle cellule coltivate e inibisce la proliferazione cellulare promuovendo l'accumulo di G2/M e difetti del fuso in molteplici linee di cellule tumorali umane coltivate. Uno studio recente mostra che questa sostanza chimica sensibilizza il cancro alla prostata resistente agli androgeni alla radiazione inibendo Aurora A kinase, il che è associato a rotture del doppio filamento di DNA sostenute.
Saggio chinasico
Saggi enzimatici
Le proteine MLN8054 e Aurora Kinase murine ricombinanti sono espresse in cellule Sf9 e purificate mediante cromatografia di affinità GST. Il substrato peptidico per Aurora Kinase è coniugato con biotina (Biotin-GLRRASLG). L'Aurora Kinase (5 nM) viene saggiata in 50 mM Hepes (pH 7,5)/10 mM MgCl2/5 mM DTT/0,05% Tween 20/2 μM di substrato peptidico/3,3 μCi/ml [γ-33P]ATP a 2 μM utilizzando Image FlashPlates. L'Aurora Kinase (2 nM) viene saggiata con 10 μM di peptide biotinilato Biotin-TKQTARKSTGGKAPR in 50 mM Tricine (pH 8,0)/2,5 mM MgCl2/5 mM DTT/10% glicerolo/2% BSA/40 μCi/ml [γ-33P]ATP a 250 μM. Le condizioni per tutti gli altri saggi chinasici in vitro sono disponibili su richiesta. Questo composto viene eseguito in uno screening di 226 chinasi a una concentrazione di composto di 1 μM con una concentrazione di ATP di 10 μM per tutti i saggi.
In vivo
Nei topi portatori di tumori HCT-116, MLN8054, somministrato per via orale a 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg una volta al giorno, porta a un'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente (TGI: 76% e 84% per 10 mg/kg e 30 mg/kg). Questo composto mostra anche un'attività antitumorale simile nello xenotrapianto tumorale PC-3 in topi nudi. Negli animali portatori di xenotrapianto HCT-116, induce la colorazione del DNA e della tubulina del tessuto tumorale nell'area nucleare e nel corpo cellulare, coerentemente con un fenotipo senescente, aumentando l'attività della beta-galattosidasi associata alla senescenza.
Riferimenti

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00652158 Terminated
Advanced Malignancies
Millennium Pharmaceuticals Inc.
 April 2006 Phase 1
NCT00249301 Terminated
Breast Neoplasm|Colon Neoplasm|Pancreatic Neoplasm|Bladder Neoplasm
Millennium Pharmaceuticals Inc.
 October 2005 Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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