MLN8054

N. catalogoS1100 Lotto:S110001

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Dati tecnici

Formula

C25H15ClF2N4O2
Peso molecolare 476.86 Numero CAS 869363-13-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione MLN8054 è un inibitore potente e selettivo di Aurora A con un'IC50 di 4 nM nelle cellule di insetto Sf9. È più di 40 volte più selettivo per Aurora A rispetto ad Aurora B. Fase 1.
Target
Aurora A
(Sf9 cells)		 Aurora B
(Sf9 cells)
4 nM 172 nM
In vitro MLN8054 è un inibitore reversibile e competitivo dell'ATP della Aurora A kinase ricombinante con un IC50 di 4 nM, che mostra un'attività inibitoria >40 volte più selettiva per Aurora A rispetto ad Aurora B. In vitro, questo composto esibisce l'attività di inibizione della crescita attraverso varie linee cellulari da diverse origini tissutali con valori di IC50 che vanno da 0,11 μM a 1,43 μM. Inoltre, inibisce selettivamente Aurora A rispetto ad Aurora B nelle cellule coltivate e inibisce la proliferazione cellulare promuovendo l'accumulo di G2/M e difetti del fuso in molteplici linee di cellule tumorali umane coltivate. Uno studio recente mostra che questa sostanza chimica sensibilizza il cancro alla prostata resistente agli androgeni alla radiazione inibendo Aurora A kinase, il che è associato a rotture del doppio filamento di DNA sostenute.
In vivo Nei topi portatori di tumori HCT-116, MLN8054, somministrato per via orale a 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg una volta al giorno, porta a un'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente (TGI: 76% e 84% per 10 mg/kg e 30 mg/kg). Questo composto mostra anche un'attività antitumorale simile nello xenotrapianto tumorale PC-3 in topi nudi. Negli animali portatori di xenotrapianto HCT-116, induce la colorazione del DNA e della tubulina del tessuto tumorale nell'area nucleare e nel corpo cellulare, coerentemente con un fenotipo senescente, aumentando l'attività della beta-galattosidasi associata alla senescenza.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi enzimatici

    Le proteine MLN8054 e Aurora Kinase murine ricombinanti sono espresse in cellule Sf9 e purificate mediante cromatografia di affinità GST. Il substrato peptidico per Aurora Kinase è coniugato con biotina (Biotin-GLRRASLG). L'Aurora Kinase (5 nM) viene saggiata in 50 mM Hepes (pH 7,5)/10 mM MgCl2/5 mM DTT/0,05% Tween 20/2 μM di substrato peptidico/3,3 μCi/ml [γ-33P]ATP a 2 μM utilizzando Image FlashPlates. L'Aurora Kinase (2 nM) viene saggiata con 10 μM di peptide biotinilato Biotin-TKQTARKSTGGKAPR in 50 mM Tricine (pH 8,0)/2,5 mM MgCl2/5 mM DTT/10% glicerolo/2% BSA/40 μCi/ml [γ-33P]ATP a 250 μM. Le condizioni per tutti gli altri saggi chinasici in vitro sono disponibili su richiesta. Questo composto viene eseguito in uno screening di 226 chinasi a una concentrazione di composto di 1 μM con una concentrazione di ATP di 10 μM per tutti i saggi.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    HCT-116, SW480, DLD-1, MCF-7, MDA-MB-231, Calu-6, H460, SKOV-3 and PC-3 cells

  • Concentrazioni

    0.04-10 mM

  • Tempo di incubazione

    96 hours

  • Metodo

    Human tumor cell lines are grown in 96-well cell culture dishes according to the distributor's recommendations. MLN8054, diluted in DMSO, is added to the cells in 2-fold serial dilutions to achieve final concentrations ranging from 10 mM to 0.04 mM. This compound at each dilution is added in triplicate with each replicate on a separate plate. Cells treated with DMSO (n = 6 wells per plate; 0.2% final concentration) serves as the untreated control. The cells are treated with this chemical for 96 hours at 37 °C in a humidified cell culture chamber. Cell viability in each cell line is measured by using the Cell Proliferation ELISA, BrdU colorimetric kit according to the manufacturer's recommendation
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    HCT-116 and PC-3 cells are injected s.c. into the right flank of nude mice.

  • Dosaggi

    ≤30 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17360485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514073/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20197380/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Stacked column graphic representing  the effect of the small molecule MLN8054 throughout oocyte developmental progress, namely during metaphase I, telophase I and metaphase II oocytes in different conditions.</p>

, 2013 , Professora Dra.maria Gabriela Rodrigues(DBA/FCUL)

<p>Aurora A and Aurora B activities do not influence the timing of CENP-A assembly. (A) A nascent pool of CENP-A-SNAP was pulse labeled in randomly cycling HeLa cells during which either Aurora A or Aurora B activity was inhibited by treatment with 1µM of MLN8054 or 2µM of ZM447439, respectively. Cells were fixed and counterstained for cyclin B1, CENP-T and with DAPI to indicate G2 status, centromeres and DNA, respectively. Effective kinase inhibition was evident from chromosome segregation defects in mitosis after Aurora A inhibition [indicated by an asterisk and (Hoar et al., 2007)] prior to subsequent CENP-A assembly in G1 or after Aurora B inhibition resulting in cytokinesis failure and multinucleated cells [asterisk and (Ditchfield et al., 2003)]. Representative images of cells in G1 (low cyclin B) and G2 phase (high cyclin B) are shown. (B) Experiment as in A except  that  cells  were  treated  for  one  hour  with  either  Roscovitine  alone  or  in  combination  with  MLN8054  or ZM447439 prior to fixation. Percentage of cells assembling CENP-A-SNAP is indicated [either percent of total cells (in top panel, G1 phase) or percent of cyclin B1 positive cells (bottom panel, G2 phase)]. </p>

Dati da [ Dev Cell , 2012 , 22, 52-63 ]

<p>Western blot analysis of p-Aurora A and Aurora A. 0-10μM MLN8054 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2011 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks MLN8054 È stato citato da 51 Pubblicazioni

Detection of senescence using machine learning algorithms based on nuclear features [ Nat Commun, 2024, 15(1):1041] PubMed: 38310113
CENP-E activation by Aurora A and B controls kinetochore fibrous corona disassembly [ Nat Commun, 2023, 14(1):5317] PubMed: 37658044
Mitotic DNA damage promotes chromokinesin-mediated missegregation of polar chromosomes in cancer cells [ Mol Biol Cell, 2023, 34(5):ar47] PubMed: 36989031
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
PD-LI promotes rear retraction during persistent cell migration by altering integrin β4 dynamics [ Cell Rep, 2022, 39(2):110690] PubMed: 35417684
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Inhibition of CDK4/6 promotes CD8 T-cell memory formation [ Cancer Discov, 2021, candisc.1540.2020] PubMed: 33941591
PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 enzymatic activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair [ Nucleic Acids Res, 2021, gkab584] PubMed: 34197606
Size-Selective VAILase Proteolysis Provides Dynamic Insights into Protein Structures [ Anal Chem, 2021, 93(30):10653-10660] PubMed: 34291915

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