NSC 23766 Trihydrochloride Inibitore di Rac GTPase

NSC23766 è identificato per inserirsi in un solco superficiale di Rac1 noto per essere critico per la specificazione del GEF. NSC23766 inibisce efficacemente il legame e l'attivazione di Rac1 da parte dei GEF specifici di Rac Trio o Tiam1 in modo dose-dipendente senza interferire con il legame o l'attivazione di Cdc42 o RhoA strettamente correlati da parte dei rispettivi GEF o con l'interazione di Rac1 con BcrGAP o l'effettore PAK1. [1]

NSC 23766 è attivo nella regolazione delle funzioni di Rac GTPase sul citoscheletro e su molte funzioni cellulari, inclusi il Cell Cycle, la crescita cellulare, l'adesione, la migrazione e la trascrizione genica. NSC 23766 (50 μM) blocca potentemente l'attivazione di Rac1 indotta dal siero o dal fattore di crescita derivato dalle piastrine e la formazione di lamellipodi senza influenzare l'attività di Cdc42 o RhoA endogeni nelle cellule NIH 3T3. NSC 23766 riduce la crescita delle cellule NIH 3T3 stimolata da Trio o Tiam1, ma non da Vav, Lbc, Intersectin o da un mutante di Rac1 costitutivamente attivo, e sopprime la trasformazione cellulare indotta da Trio, Tiam1 o Ras. NSC23766 inibisce in modo dose-dipendente la proliferazione delle cellule PC-3 e la crescita indipendente dall'ancoraggio. 25 μM di NSC23766 inibiscono l'invasione delle cellule PC-3 attraverso il Matrigel dell'85%. [1] 50 μM di NSC 23766 inibiscono l'attivazione indotta dalla trombina di Rac1 e Rac2 nelle piastrine umane, così come l'aggregazione piastrinica. [2]

NSC23766 previene la produzione di Aβ40 e Aβ42 nelle cellule swAPP-HEK293 senza influenzare Notch e sAPPα. NSC23766 previene l'attività della γ-secretasi nella cellula, ma non agisce come un inibitore diretto della γ-secretasi. NSC23766 riduce in modo dose-dipendente i livelli di Aβ40 secreto e intracellulare con un IC50 di 48,94 μM. 50 μM di NSC 23766 inibiscono il rilascio di Aβ42 del 57,97 %. [3]

NSC23766 regola l'espressione della ossido nitrico sintasi endoteliale e la funzione endoteliale. 100 μM di NSC23766 reprimono l'attività del promotore di eNOS del 60% nelle EC aortiche bovine e del 30% al 35% nelle cellule bEND.3. L'inibizione di Rac1 con NSC23766 destabilizza l'mRNA di eNOS e ne accorcia l'emivita a 17 ore. NSC23766 attenua in modo dose-dipendente il rilassamento indotto da ACh degli anelli aortici di topi wild-type. [4]

NSC23766 inibisce la crescita cellulare e induce l'apoptosi. NSC23766 diminuisce la vitalità delle cellule MDA-MB-468 e MDA-MB-231 in modo dose-dipendente con un IC50 di ~10 μM, che non è correlato allo stato del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR), di Her2 e della mutazione p53. NSC23766 ha scarso effetto sulla sopravvivenza delle cellule epiteliali mammarie normali MCF12A. Dopo 24 ore di esposizione a NSC 23766, le cellule MDA-MB-231 hanno mostrato un aumento dal 41% al 65% nella fase G1 e una concomitante diminuzione nelle fasi S e G2-M. 100 μM di NSC23766 inducono un aumento di sei volte delle MDA-MB-468 apoptotiche. L'inibizione di NSC23766 sull'arresto del Cell Cycle o sull'apoptosi nelle cellule di cancro al seno è mediata dalla down-regolazione della ciclina D1, della survivina e dell'inibitore dell'apoptosi legato al cromosoma X. [5]

NSC23766 induce la mobilizzazione delle cellule staminali/progenitrici ematopoietiche. La somministrazione intraperitoneale di NSC23766 (2,5 mg/kg) nel ceppo di topo C57Bl/6 «scarsamente mobilizzante» porta a un aumento di due volte delle cellule staminali/progenitrici ematopoietiche circolanti 6 ore dopo l'iniezione. [2]

NSC23766 allevia il danno polmonare acuto indotto da lipopolisaccaridi nei topi. Il trattamento con NSC23766 a 1 o 3 mg/kg non solo riduce l'infiltrazione delle cellule infiammatorie e le attività della MPO, ma inibisce anche l'espressione di mRNA dei mediatori pro-infiammatori, il fattore di necrosi tumorale-α e l'interleuchina-1β. NSC23766 riduce anche l'accumulo di Evans Blue e albumina nei polmoni sottoposti a LPS. [6]