GSK256066 PDE inibitore

GSK256066 è un inibitore a legame lento e stretto di PDE4B con una IC50 apparente di 3,2 pM. Questo composto è un inibitore estremamente potente della produzione di TNFα stimolata da LPS nelle PBMC con un pIC50 di 11,0 e un IC50 di 10 pM e nelle colture di sangue intero umano con un pIC50 di 9,90 e un IC50 di 126 pM. È altamente selettivo per PDE4 (>3,8 × 10⁵ volte rispetto a PDE1, PDE2, PDE3, PDE5 e PDE6 e >2,5 × 10³ volte contro PDE7). Questa sostanza chimica inibisce le isoforme A-D di PDE4 con uguale affinità. [1]

GSK256066 inibisce la neutrofilia polmonare indotta da LPS con una ED50 di 1,1 μg/kg, raggiungendo l'inibizione massima del 72% a 30 μg/kg quando somministrato in sospensione acquosa. Questo composto inibisce la neutrofilia polmonare indotta da LPS con una ED50 di 2,9 μg/kg, raggiungendo l'inibizione massima del 62% quando somministrato nella formulazione in polvere secca. Mostra una clearance plasmatica moderata di 39 ml/min/kg, un volume di distribuzione moderato di 0,8 L/kg e un'emivita relativamente breve di 1,1 ore nel ratto CD maschio. [1] Questa sostanza chimica mantiene un'alta concentrazione polmonare di 2,6 μg/g dopo somministrazione intra-tracheale come sospensione acquosa a una dose di 30 μg/kg nei ratti. [2] Viene somministrato (10 μg/kg) per via intratracheale in diversi momenti (2, 6, 12, 18, 24 e 36 ore) prima della somministrazione di LPS, inibendo la neutrofilia polmonare indotta da LPS in modelli di infiammazione polmonare acuta indotti da lipopolisaccaride (LPS) nel ratto. Questo composto (0,3–100 μg/kg) inibisce gli aumenti indotti da LPS nell'ossido nitrico esalato con una ED50 di 35 μg/kg nel ratto. Viene somministrato (10 μg/kg) mezz'ora prima della somministrazione di OVA nel ratto, inibendo l'eosinofilia polmonare indotta da OVA con una ED50 di 0,4 μg/kg. Questa sostanza chimica somministrata per via intratracheale come polvere secca miscelata con lattosio di grado respiratorio a dosi da 3 a 100 μg/kg 2 ore prima della sfida con LPS inalato nei furetti, inibisce la neutrofilia polmonare indotta da LPS con una ED50 di 18 μg/kg senza indurre episodi emetici. [3]