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Altiratinib Trk receptor inibitore

N. Cat.S6412

Altiratinib (DCC-2701) è un potente inibitore nanomolare a cifra singola delle chinasi TRK, Met (c-Met), TIE2 e VEGFR2 con valori di IC50 di 0,9 nM, 4,6 nM e 0,8 nM rispettivamente per TRKA, B e C. Questo composto inibisce Met (c-Met) e il mutante Met (c-Met) con valori di IC50 nell'intervallo di 0,3-6 nM.
Altiratinib Trk receptor inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 510.46

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Controllo Qualità

Lotto: S641201 DMSO]100 mg/mL]false]Water]Insoluble]false]Ethanol]Insoluble]false Purezza: 99.82%
99.82

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 510.46 Formula

C26H21F3N4O4

 Conservazione (Dalla data di ricezione) 3 years -20°C powder
N. CAS 1345847-93-9 -- Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi DCC-2701 Smiles C1CC1C(=O)NC2=NC=CC(=C2)OC3=C(C=C(C(=C3)F)NC(=O)C4(CC4)C(=O)NC5=CC=C(C=C5)F)F

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 100 mg/mL (195.9 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
MET Y1230C
(Cell-free assay)
0.37 nM
TrkA
(Cell-free assay)
0.85 nM
TrkC
(Cell-free assay)
0.85 nM
MET Y1230C
(Cell-free assay)
1.2 nM
MET D1228N
(Cell-free assay)
1.3 nM
MET Y1230H
(Cell-free assay)
1.5 nM
Met
(Cell-free assay)
2.7 nM
MET D1228H
(Cell-free assay)
3.6 nM
TrkB
(Cell-free assay)
4.6 nM
MET M1250T
(Cell-free assay)
6 nM
Tie2
(Cell-free assay)
8 nM
VEGFR2
(Cell-free assay)
9.2 nM
Flt-3
(Cell-free assay)
9.3 nM
Flt-3
(Cell-free assay)
9.3 nM
FMS
(Cell-free assay)
32 nM
KIT
(Cell-free assay)
68 nM
In vitro

Altiratinib è >10 volte selettivo per MET rispetto a FMS e KIT, e >50 volte selettivo per MET rispetto a ABL1, FYN, HER1 (EGFR), p38α (MAPK14), PDGFRα, PDGFRβ, RET e SRC. Questo composto presenta IC50 di 0,69 nmol/L nelle cellule K562, 1,2 nmol/L nelle cellule SK-N-SH per l'inibizione della fosforilazione di TRKA stimolata da NGF. Inibisce la fosforilazione costitutiva di TRKA con un IC50 di 1,4 nmol/L nelle cellule KM-12. Questa sostanza chimica inibisce la fosforilazione di MET stimolata da HGF nelle HUVEC, mostrando un IC50 di 2,3 nmol/L. Nelle HUVEC e cellule EA.hy926 stimolate da ANG1, presenta valori di IC50 di 1,0 nmol/L e 2,6 nmol/L, rispettivamente, per l'inibizione della fosforilazione di TIE2. Nelle HUVEC stimolate da VEGF, inibisce la fosforilazione di VEGFR2 con un IC50 di 4,7 nmol/L. Questo composto inibisce potentemente la proliferazione cellulare nelle cellule EBC-1 e MKN-45 amplificate da MET, così come nelle cellule KM-12 con fusione TPM3-TRKA, ma inibisce solo debolmente altre linee cellulari tumorali, inclusa la proliferazione di M-NFS-60 (IC50, 770 nmol/L); cellule A375, BT-474, HCT-116, PC-3, SK-MEL-28, U87 e A549 (IC50 > 1.000 nmol/L).
In vivo

Altiratinib da solo e in combinazione con bevacizumab aumenta la sopravvivenza e diminuisce i monociti circolanti che esprimono TIE2+ nel modello di glioma U87. Nel modello di tumore mammario singenico PyMT, che riproduce molte caratteristiche del cancro al seno umano, questo composto da solo e in combinazione con paclitaxel inibisce la crescita del tumore mammario PyMT, riduce la densità delle cellule stromali TIE2+ tumorali e inibisce la metastasi polmonare. Raggiunge un rapporto cervello:plasma di 0,23 dopo dosaggio sistemico, indicando una significativa penetrazione della barriera emato-encefalica murina.
Riferimenti

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT02228811 Terminated
Locally Advanced Tumors|Metastatic Solid Tumors|Cancers With MET Genomic Alterations|Cancers With TRK Genomic Alterations
Deciphera Pharmaceuticals LLC
 June 2014 Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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