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Fostamatinib (R788) Syk inibitore

N. Cat.S2625

Fostamatinib (R788), un profarmaco del metabolita attivo R406, è un inibitore di Syk con IC50 di 41 nM. Inibisce fortemente Syk ma non Lyn ed è 5 volte meno potente per Flt3. Fase 3.
Fostamatinib (R788) Syk inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 580.46

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.59%
99.59

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dellattività PMID
human Ramos cells Function assay Inhibition of SYK in human Ramos cells, IC50=0.267 μM
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 580.46 Formula

C23H26FN6O9P

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 901119-35-5 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles CC1(C(=O)N(C2=C(O1)C=CC(=N2)NC3=NC(=NC=C3F)NC4=CC(=C(C(=C4)OC)OC)OC)COP(=O)(O)O)C

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 116 mg/mL (199.84 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Caratteristiche
Converted into its active metabolite R406 in vivo.
Targets/IC50/Ki
Syk
41 nM
Adenosine A3 receptor
81 nM
Adenosine transporter
1.84 μM
Monoamine transporter
2.74 μM
In vitro
Fostamatinib (R788) è un profarmaco dell'inibitore della tirosina chinasi della milza (Syk) R406. È un inibitore competitivo per il legame dell'ATP con un Ki di 30 nM. Questo composto inibisce la degranulazione di CHMC mediata dall'anti-IgE in modo dose-dipendente con un EC50 di 56 nM. Inibisce anche la produzione e il rilascio di LTC4 indotti dall'anti-IgE e di citochine e chemochine, inclusi TNFα, IL-8 e GM-CSF. L'inibizione di Syk da parte di R788 porta all'inibizione di tutti gli eventi di fosforilazione a valle della segnalazione di Syk. Oltre alla segnalazione FcϵRI in CHMC, inibisce più potentemente la segnalazione dei recettori IL-4 e IL-2. Inibisce specificamente la segnalazione FcγR nelle mastcellule, nei macrofagi e nei neutrofili umani. R788 può inibire il danno infiammatorio locale mediato da complessi immuni. Induce l'apoptosi della maggior parte delle linee cellulari DLBCL esaminate. Nelle linee cellulari DLBCL sensibili a R788, questo composto inibisce specificamente la segnalazione BCR tonica e indotta da ligando (autofosforilazione di SYK525/526 e fosforilazione SYK-dipendente della proteina linker delle cellule B [BLNK]).
Saggio chinasico
Saggio chinasi a polarizzazione di fluorescenza e determinazione del Ki
Vengono eseguite le reazioni di polarizzazione di fluorescenza. Per la determinazione del Ki, vengono allestite reazioni duplicate da 200 μL a otto diverse concentrazioni di ATP a partire da 200 μM (diluizioni seriali di 2 volte) in presenza di DMSO o Fostamatinib (R788) a 125, 62,5, 31,25, 15,5 o 7,8 nM. A diversi punti temporali, 20 μL di ciascuna reazione vengono rimossi e spenti per interrompere la reazione. Per ogni concentrazione di questo composto, la velocità di reazione a ciascuna concentrazione di ATP viene determinata e tracciata rispetto alla concentrazione di ATP per determinare il Km apparente e la Vmax (velocità massima). Infine il Km apparente (o Ki/Vmax apparente) viene tracciato rispetto alla concentrazione dell'inibitore per determinare il Ki.
In vivo
La somministrazione orale di Fostamatinib (R788) ai topi riduce l'infiammazione mediata da complessi immuni in una reazione di Arthus passiva inversa e due modelli di artrite indotta da anticorpi. In un altro studio, inibisce efficacemente la segnalazione BCR in vivo, con conseguente ridotta proliferazione e sopravvivenza delle cellule B maligne e prolunga significativamente la sopravvivenza degli animali trattati. Questo composto dimostra anche una significativa riduzione dei principali mediatori infiammatori come TNFalpha, IL-1, IL-6 e IL-18, portando a una ridotta infiammazione e degradazione ossea in modelli di artrite reumatoide.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19333898/

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT05904093 Not yet recruiting
Sickle Cell Disease|Hb-SS Disease|Hemoglobin S|Disease Sickle Cell Anemia|Sickle Cell Disorders|Hemoglobin Beta Thalassemia Disease
National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 May 15 2024 Phase 1
NCT05509582 Enrolling by invitation
Immune Mediated Anemia|Immune Mediated Thrombocytopenia|Chronic GVHD
National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 May 15 2024 Phase 2
NCT06071520 Completed
Primary Immune Thrombocytopenia
Fundación Pública Andaluza para la gestión de la Investigación en Sevilla
 March 1 2023 --
NCT05613296 Not yet recruiting
ITP - Immune Thrombocytopenia|Chronic ITP|Refractory ITP
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell''Adulto
 February 2023 --
NCT04543279 Terminated
Myelofibrosis|Thrombocytopenia
Washington University School of Medicine|Rigel Pharmaceuticals
 May 3 2021 Phase 2
NCT04904276 Terminated
ITP|Immune Thrombocytopenia
Rigel Pharmaceuticals
 May 18 2021 --

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Domande Frequenti

Domanda 1:
What’s the difference between S2625 and S2206?

Risposta:
It is more stable than S2625. Its water solubility is better than S2625. However, its absorption is harder than S2625, so you need to test the suitable dosage if you use the product in animal assays. The potency of it and S2625 is similar.