PP121 PDGFR inibitore

PP-121 interagisce selettivamente all'interno di una tasca idrofobica conservata sia tra le tirosina chinasi che le PI3K, non le serina-treonina chinasi. PP-121 forma un legame idrogeno con la Glu310 in Src, sostituendo efficacemente il ruolo strutturale della lisina catalitica e risultando nell'ordinamento dell'elica C e nella stabilizzazione di una conformazione attiva. PP-121 inibisce anche altre PI3K, inclusi p110α e DNA-PK con IC50 di 52 nM e 60 nM, rispettivamente. PP-121 blocca potentemente e in modo dose-dipendente la fosforilazione di Akt, p70S6K e S6 in due linee cellulari di glioblastoma, U87 e LN229. PP-121 inibisce potentemente la proliferazione di un sottogruppo di linee cellulari tumorali tramite inibizione diretta di PI3K e mTOR. PP-121 induce un arresto G0/G1 nelle cellule LN220, U87 e Seg1. PP-121 blocca anche la fosforilazione di tirosina indotta da v-Src nelle cellule NIH3T3 trasformate con v-Src(Thr338). PP-121 potrebbe ripristinare la colorazione delle fibre di stress dell'actina nelle cellule NIH3T3 trasformate con v-Src(Thr338). PP-121 a una bassa concentrazione di 40 nM inibisce l'autofosforilazione di Ret nelle cellule di carcinoma tiroideo TT che esprimono il mutante oncogenico Ret C634W35. PP-121 inibisce la proliferazione cellulare con IC50 di 50 nM nelle cellule di carcinoma tiroideo TT. PP-121 inibisce la proliferazione cellulare stimolata solo con VEGF con IC50 di 41 nM nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). PP-121 inibisce direttamente la fosforilazione di tirosina indotta da Bcr-Abl, con conseguente apoptosi indotta da farmaci nelle cellule K562 e una combinazione di apoptosi e arresto del ciclo cellulare nelle cellule BaF3 che esprimono Bcr-Abl. [1]