Name: Seletalisib (UCB-5857)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8560
Rating: 5 (1 reviews)

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Controllo Qualità

Lotto: S856001 DMSO]97 mg/mL]false]Ethanol]97 mg/mL]false]Water]Insoluble]false Purezza: 99.07%

Citato in Nature Medicine per la sua qualità superiore
COA
NMR
HPLC
SDS
Scheda tecnica

99.07

Target correlati	Akt mTOR GSK-3 ATM/ATR DNA-PK AMPK PDPK1 PTEN PP2A PDK
Altro PI3K Inibitori	GDC-0077 (Inavolisib) SAR405 Quercetin (Sophoretin) LY294002 XL147 analogue Tersolisib (STX-478) Buparlisib (BKM120) 740 Y-P (PDGFR 740Y-P) GO-203 TFA Eganelisib (IPI-549)

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare	482.85	Formula	C₂₃H₁₄ClF₃N₆O	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 years -20°C powder
N. CAS	1362850-20-1	--		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	N/A			Smiles	C1=CC2=CC(=C(N=C2C(=C1)Cl)C3=C[N+](=CC=C3)[O-])C(C(F)(F)F)NC4=NC=NC5=C4N=CC=C5

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 97 mg/mL (200.89 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 97 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	4.85mg/ml (10.04mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 97 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.69mg/ml (1.43mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 13.8 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC₅₀/Ki	PI3Kδ (Cell-free assay) 12 nM PI3Kγ (Cell-free assay) 282 nM
In vitro	Seletalisib (UCB-5857) è un inibitore potente, ATP-competitivo e selettivo di PI3Kδ in grado di bloccare la fosforilazione della proteina chinasi B (AKT) in seguito all'attivazione del recettore delle cellule B in una linea cellulare di cellule B. Inoltre, ha inibito il rilascio di superossido stimolato da N-formil peptide ma non stimolato da forbolo miristato acetato da neutrofili umani, coerentemente con un'attività specifica di PI3Kδ. I risultati degli studi cellulari sull'immunità adattativa hanno dimostrato che questo composto blocca la produzione di diverse citochine da parte delle cellule T umane da cellule T attivate. Inoltre, ha inibito la proliferazione delle cellule B e il rilascio di citochine. Negli studi su sangue intero umano, l'inibitore ha soppresso l'espressione di CD69 all'attivazione delle cellule B e la degranulazione dei basofili mediata da anti-IgE. Su 239 chinasi esaminate, seletalisib a una concentrazione di 10 μM non ha mostrato un'attività inibitoria superiore al 47% (MAP4K4) contro enzimi chinasi non-PI3K. Contro enzimi non-chinasi, ha mostrato deboli attività contro la fosfodiesterasi (PDE)3A, PDE2A1 e PDE4D2, con un'inibizione variabile tra il 32 e il 74% a 10 μM. Quando esaminato a una concentrazione di 10 μM contro 55 recettori e canali ionici, la massima attività inibitoria osservata è stata del 20%. Un recettore, il recettore del neuropeptide Y (Y1), ha mostrato un'attivazione del 54%. Studi di legame ai recettori in vitro e saggi enzimatici su una vasta gamma di classi di bersagli hanno mostrato che è selettivo per PI3Kδ. Il composto ha potentemente inibito la fosforilazione di AKT in seguito alla stimolazione con anti-IgM del BCR sulle cellule Ramos con una IC50 di 15 nM. Quando profilato in un'ampia gamma di sistemi di saggio su cellule primarie, inclusi fibroblasti, cellule epiteliali, endoteliali e muscolari lisce vascolari, ha mostrato un'attività significativa solo in quei sistemi contenenti linfociti, dimostrando la sua selettività funzionale verso le cellule che esprimono PI3Kδ.
Saggio chinasico	Saggi di attività chinasica in vitro e profilazione off-target
Saggio chinasico	Le attività di seletalisib (UCB-5857) e dell'inibitore pan-PI3K UCB1370037 sono state testate in saggi chinasici biochimici delle isoforme PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ e PI3Kγ (prodotte internamente). Sono stati eseguiti saggi competitivi di trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza (FRET) risolta nel tempo (TR) utilizzando un kit di reagenti per saggi PI3K in quattro passaggi. In questo saggio, l'attività di PI3K viene misurata mediante la rilevazione del fosfatidilinositolo trifosfato (PIP3) come segue: Si forma un complesso tra PIP3 biotinilato e una proteina con dominio di omologia di pleckstrina (GST), che vengono rilevati rispettivamente da streptavidina-alloficocianina (APC) e anticorpo anti-GST marcato con europio. La prossimità dei due fluorofori si traduce in un segnale TR-FRET stabile. La produzione di PIP3 non marcato da parte di PI3K nella reazione chinasica si traduce in un'inibizione competitiva del complesso e quindi del segnale FRET. Brevemente, 2 μl di composto sono stati aggiunti ai pozzetti contenenti 8 μl di una miscela contenente il substrato fosfatidilinositolo bifosfato (PIP2) e ATP, prima dell'aggiunta di 10 μl di PI3K (prediluita alla concentrazione richiesta). Le concentrazioni finali di ATP e substrato PIP2 nel saggio erano rispettivamente di 2 μM e 10 μM. La concentrazione finale degli enzimi PI3K nel saggio era di 1–8 nM a seconda dell'attività del lotto. La concentrazione finale di DMSO nel saggio era del 2,0%. La piastra è stata incubata a temperatura ambiente per 30 minuti prima dell'aggiunta del tampone di arresto e del tampone di rilevamento secondo le istruzioni del produttore, e la piastra è stata quindi incubata per altre 6 ore a temperatura ambiente. Le misurazioni TR-FRET sono state eseguite su un lettore di piastre Analyst GT. La dipendenza dalla concentrazione di ATP dell'attività di questo composto contro PI3Kδ è stata stabilita eseguendo il saggio in presenza di concentrazioni variabili di ATP (2, 40, 200 e 1000 μM). Le concentrazioni finali di PI3Kδ e substrato PIP2 in questi saggi erano rispettivamente di 1 nM e 25 μM.
In vivo	Seletalisib (UCB-5857) mostra un'inibizione dose-dipendente in un modello murino in vivo di rilascio di interleuchina 2 indotto da anticorpo anti-CD3. L'analisi della relazione tra l'inibizione del rilascio di IL-2 e la sua concentrazione ematica, utilizzando dati combinati tra gli esperimenti, ha dimostrato che questo composto ha potenti effetti in vivo con un valore di IC50 stimato di <10 nM. Negli studi di primo utilizzo nell'uomo, i profili medi di concentrazione plasmatica-tempo sono aumentati con l'aumentare della dose dopo somministrazione singola e multipla, senza deviazioni importanti dalla proporzionalità della dose. Non c'è stata accumulazione inattesa o perdita di esposizione dopo somministrazioni multiple (profilo farmacocinetico (PK) indipendente dal tempo) e i valori apparenti di t1/2 (circa 20h) hanno supportato una somministrazione una volta al giorno.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442583/ [2] https://ard.bmj.com/content/76/Suppl_2/287.3

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT02207595	Completed	Healthy Volunteers	UCB Celltech\|Parexel\|UCB Pharma	August 2014	Phase 1
NCT02303509	Completed	Psoriasis	UCB Pharma\|Parexel	August 2013	Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Per qualsiasi altra domanda, si prega di lasciare un messaggio.

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Seletalisib (UCB-5857) PI3K inibitore

Struttura chimica

Peso molecolare: 482.85