BGT226 (NVP-BGT226) maleate PI3K inibitore

Gli effetti antiproliferativi e pro-apoptotici di NVP-BGT226 sono indipendenti dallo stato bcr-abl. L'attivazione della cascata di segnale AKT/mTOR è soppressa da NVP-BGT226 in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo. L'analisi citofluorimetrica mostra un accumulo di cellule nella fase G(0)-G(1) con una concomitante perdita nella fase S. NVP-BGT226 mostra una potente attività inibitoria della crescita contro tutte le linee cellulari testate, incluse le linee cellulari SCC4, TU183 e KB, con un IC50 che varia da 7,4 a 30,1 nM. In particolare, sia le cellule Detroit 562 che le HONE-1, che esprimono la mutazione PIK3CA H1047R, sono ancora sensibili all'effetto inibitorio della crescita del trattamento con NVP-BGT226. Inoltre, la sensibilità a NVP-BGT226 tra le cellule HONE-1. I risultati del saggio TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling) e l'analisi di caspasi 3/7 e PARP indicano che NVP-BGT226 induce la morte delle cellule tumorali attraverso una via indipendente dall'apoptosi. NVP-BGT226 induce l'autofagia come indicato dall'aggregazione e dalla sovraregolazione della proteina della catena leggera 3B-II associata ai microtubuli e dalla degradazione di p62. Il silenziamento genico di Beclin1 o il co-trattamento dell'inibitore dell'autofagosoma, 3-metiladenina, inibisce l'autofagia indotta da NVP-BGT226 e porta al recupero della sopravvivenza delle colonie.[2] NVP-BGT226 inibisce la crescita nelle comuni linee cellulari di mieloma e nelle cellule di mieloma primarie (come le linee cellulari NCI-H929, U266, RPMI-8226 e OPM2 MM) a concentrazioni nanomolari in modo tempo-dipendente e dose-dipendente. NVP-BGT226 inibisce la fosforilazione della proteina chinasi B (Akt), P70S6k e 4E-BP-1 in modo tempo-dipendente e dose-dipendente. L'effetto stimolatorio del fattore di crescita insulino-simile 1, dell'interleuchina-6 e del mezzo condizionato delle cellule stromali HS-5 sulla crescita delle cellule di mieloma è completamente abrogato da NVP-BGT226. L'inibizione della fosfoinositolo-3-chinasi/mammalian target of rapamycin da parte di NVP-BGT226 è altamente efficace e NVP-BGT226 rappresenta un potenziale nuovo candidato per la terapia mirata nel mieloma multiplo. L'inibizione combinata di PI3K e mammalian target of rapamycin (mTOR) da parte di NVP-BGT226 si è dimostrata molto efficace in termini di induzione dell'apoptosi e inibizione della proliferazione. [3] In un altro studio, dopo 24 ore, l'86,9% delle cellule MiaPaCa-2 trattate con 100 nM di NVP-BGT226 si arresta nella fase G0/G1 rispetto al 55,6% delle cellule di controllo. [4]

In un modello animale xenotrapiantato, NVP-BGT226 ritarda significativamente la crescita tumorale in modo dose-dipendente, insieme a una soppressione dell'espressione citoplasmatica della p-p70 S6 chinasi e alla presenza di formazione di autofagosomi. NVP-BGT226 inibisce la crescita tumorale in modo dose-dipendente in un modello murino xenotrapiantato con cellule FaDu. La somministrazione orale di NVP-BGT226 a 2,5 e 5 mg/kg per 3 settimane provoca una riduzione del 34,7% e del 76,1% della crescita tumorale al giorno 21, rispettivamente (rispetto al controllo). NVP-BGT226 mostra un'inibizione comparabile contro la crescita tumorale alla rapamicina. Il volume finale di entrambi i gruppi è significativamente inferiore a quelli trattati con LY294002 (un inibitore di PI3K) o il controllo. [2]