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Neratinib (HKI-272) Inibitore di HER2/EGFR

Name: Neratinib (HKI-272)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2150
Rating: 5 (108 reviews)

N. Cat.S2150

Neratinib è un inibitore altamente selettivo di HER2 e EGFR con IC50 di 59 nM e 92 nM in saggi senza cellule; inibisce debolmente KDR e Src, senza inibizione significativa di Akt, CDK1/2/4, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf e c-Met. Fase 3.

Neratinib (HKI-272) HER2 inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 557.04

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.94%

99.94

Target correlati	EGFR VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 c-Kit
Altro HER2 Inibitori	CP-724714 Sapitinib (AZD8931) Mubritinib (TAK 165) AC480 (BMS-599626) Tyrphostin AG 879 HER2-Inhibitor-1 TAS0728 Zongertinib

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari	Tipo di saggio	Concentrazione	Tempo di incubazione	Descrizione dellattività	PMID
BT-474	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
EFM-192A	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
HCC1569	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
HCC1954	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
MDA-MB-175	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
MDA-MB-361	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
SK-BR-3	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
UACC-812	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
UACC-893	Growth Inhibition Assay			IC50<0.005 μM	24009064
SUM-225	Growth Inhibition Assay			IC50=0.01 μM	24009064
SUM-190	Growth Inhibition Assay			IC50=0.01 μM	24009064
ZR-75-1	Growth Inhibition Assay			IC50=0.03 μM	24009064
HCC70	Growth Inhibition Assay			IC50=0.03 μM	24009064
BT-20	Growth Inhibition Assay			IC50=0.07 μM	24009064
MDA-MB-453	Growth Inhibition Assay			IC50=0.09 μM	24009064
HCC1187	Growth Inhibition Assay			IC50=0.10 μM	24009064
EFM-19	Growth Inhibition Assay			IC50=0.11 μM	24009064
T-47D	Growth Inhibition Assay			IC50=0.16 μM	24009064
MDA-MB-134	Growth Inhibition Assay			IC50=0.17 μM	24009064
HCC38	Growth Inhibition Assay			IC50=0.25 μM	24009064
MDA-MB-435	Growth Inhibition Assay			IC50=0.33 μM	24009064
MDA-MB-468	Growth Inhibition Assay			IC50=0.33 μM	24009064
CAMA-1	Growth Inhibition Assay			IC50=0.37 μM	24009064
MDA-MB-436	Growth Inhibition Assay			IC50=0.41 μM	24009064
MCF-7	Growth Inhibition Assay			IC50=0.41 μM	24009064
MDA-MB-415	Growth Inhibition Assay			IC50=0.42 μM	24009064
HCC1806	Growth Inhibition Assay			IC50=0.44 μM	24009064
HCC1395	Growth Inhibition Assay			IC50=0.49 μM	24009064
HCC1937	Growth Inhibition Assay			IC50=0.50 μM	24009064
HCC1143	Growth Inhibition Assay			IC50=0.54 μM	24009064
UACC-732	Growth Inhibition Assay			IC50=0.65 μM	24009064
MDA-MB-231	Growth Inhibition Assay			IC50=1.00 μM	24009064
MDA-MB-157	Growth Inhibition Assay			IC50=1.12 μM	24009064
BT-549	Growth Inhibition Assay			IC50=1.14 μM	24009064
KPL-1	Growth Inhibition Assay			IC50=1.89 μM	24009064
CAL-51	Growth Inhibition Assay			IC50=1.89 μM	24009064
BT474	Growth Inhibition Assay			IC50=0.00323 ± 0.00075 μM	23816254
SKBR3	Growth Inhibition Assay			IC50=0.0075 ± 0.005 μM	23816254
MDAMB453	Growth Inhibition Assay			IC50=1.59 ± 0.179 μM	23816254
KB	Growth Inhibition Assay			IC50=4.13 ± 0.47 μM	22491935
KBv200	Growth Inhibition Assay			IC50=6.03 ± 0.64 μM	22491935
MCF-7	Growth Inhibition Assay			IC50=3.30 ± 0.41 μM	22491935
MCF-7/Adr	Growth Inhibition Assay			IC50= 2.88 ± 0.30 μM	22491935
MCF-7	Growth Inhibition Assay			IC50=3.02 ± 0.34 μM	22491935
MCF-7/FLV1000	Growth Inhibition Assay			IC50=7.09 ± 0.71 μM	22491935
HL60	Growth Inhibition Assay			IC50=2.26 ± 0.23 μM	22491935
HL60/Adr	Growth Inhibition Assay			IC50=1.42 ± 0.15 μM	22491935
HEK293/pcDNA3.1	Growth Inhibition Assay			IC50=5.29 ± 0.53 μM	22491935
HEK293/ABCB1	Growth Inhibition Assay			IC50=6.91 ± 0.70 μM	22491935
SKBR	Growth Inhibition Assay	0.01-100 nM	3-7 d	inhibits cell growth in time and dose dependent manner	21487605
L858R(EGFR)	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
L858R/T790M(EGFR)	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
G776insV_G/C	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
wild-type	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
A775insYVMA	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
G776insV_G/L	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
P780insGSP	Cell Viability Assay			decreases cell viability in time and dose dependent manner	17311002
NCI-H1781	Growth Inhibition Assay			inhibits cell growth in time and dose dependent manner	16818618
HCC827	Growth Inhibition Assay			inhibits cell growth in time and dose dependent manner	16818618
H3255	Growth Inhibition Assay			inhibits cell growth in time and dose dependent manner	16818618
NCI-H1975	Growth Inhibition Assay			inhibits cell growth in time and dose dependent manner	16818618
A549	Growth Inhibition Assay			inhibits cell growth in time and dose dependent manner	16818618
3T3	Growth Inhibition Assay			IC50=700 ± 78 nM	15173008
3T3/neu	Growth Inhibition Assay			IC50=3 ± 0.14 nM	15173008
SK-Br-3	Growth Inhibition Assay			IC50=2 ± 0.18 nM	15173008
BT 474	Growth Inhibition Assay			IC50=2 ± 0.06 nM	15173008
A431	Growth Inhibition Assay			IC50=81 ± 9 nM	15173008
MDA-MB-435	Growth Inhibition Assay			IC50=960 ± 165 nM	15173008
SW620	Growth Inhibition Assay			IC50=690 ± 84 nM	15173008
SKBR3	Function assay			Inhibition of human Her2 in SKBR3 cells, EC50 = 0.002 μM.	18077425
BT474	Function assay			Inhibition of human Her2 in BT474 cells, EC50 = 0.002 μM.	18077425
A431	Function assay			Inhibition of human Her2 in A431 cells, EC50 = 0.081 μM.	18077425
SW620	Function assay			Inhibition of human Her2 in SW620 cells, EC50 = 0.69 μM.	18077425
BA/F3	Cytotoxicity assay			Cytotoxicity against mouse BA/F3 cells expressing EGFR L858R mutant, IC50 = 0.0035 μM.	19239229
BA/F3	Cytotoxicity assay			Cytotoxicity against mouse BA/F3 cells expressing EGFR L858R/T790M mutant, IC50 = 0.18 μM.	19239229
Sf9	Function assay		10 mins	Inhibition of human wild type EGFR expressed in Sf9 cells using [gamma32P]-ATP after 10 mins by scintillation counting, IC50 = 0.0025 μM.	24900643
Sf9	Function assay		10 mins	Inhibition of human EGFR T790M/L858R mutant expressed in Sf9 cells using [gamma32P]-ATP after 10 mins by scintillation counting, IC50 = 0.066 μM.	24900643
BAF3	Function assay		72 hrs	Inhibition of Tel-fused IGF1R (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, GI50 = 0.19 μM.	28282122
BAF3	Function assay		72 hrs	Inhibition of Tel-fused INSR (unknown origin) expressed in mouse BAF3 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, GI50 = 0.29 μM.	28282122
BAF3	Growth inhibition assay		72 hrs	Growth inhibition of mouse BAF3 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, GI50 = 1.9 μM.	28282122
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare	557.04	Formula	C₃₀H₂₉ClN₆O₃	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 anni-20°Cpolvere
N. CAS	698387-09-6	Scarica SDF		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	HKI-272			Smiles	CCOC1=C(C=C2C(=C1)N=CC(=C2NC3=CC(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=N4)Cl)C#N)NC(=O)C=CCN(C)C

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 6 mg/mL (10.77 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 7 mg/mL (12.56 mM) Riscaldato con bagno dacqua a 50°C; Sonicato;
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	30%PEG400 1 0.5%Tween80 2 5%propylene glycol Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	5.000mg/ml (8.98mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 16.67 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O Dilute to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC₅₀/Ki	HER2 (Cell-free assay) 59 nM EGFR (Cell-free assay) 92 nM KDR (Cell-free assay) 800 nM Src (Cell-free assay) 1.4 μM
In vitro	Neratinib inibisce debolmente le tirosina chinasi KDR e Src con IC50 di 0,8 μM e 1,4 μM, rispettivamente, risultando 14 e 24 volte meno attivo rispetto a HER2. Questo composto non mostra attività contro altre serina-treonina chinasi come Akt, ciclina D1/cdk4, ciclina E/cdk2, ciclina B1/cdk1, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf e Tpl-2, così come la tirosina chinasi c-Met. Inibisce selettivamente la proliferazione delle cellule 3T3 trasfettate con HER2 (3T3/neu), così come altre due cellule SK-Br-3 e BT474 sovraesprimenti HER-2 con valori di IC50 di 2-3 nM, mostrando una potenza >230 volte superiore rispetto alle cellule 3T3 non trasfettate, nonché MDA-MB-435 e SW620 che sono EGFR- e HER2-negative. Questa sostanza chimica inibisce anche la proliferazione delle cellule A431 dipendenti da EGFR con una IC50 di 81 nM. Riduce l'autofosforilazione del recettore HER2 nelle cellule BT474 con una IC50 di 5 nM e la fosforilazione di EGFR dipendente da EGF nelle cellule A431 con una IC50 di 3 nM. Il blocco di HER-2 da parte di questo composto si traduce nell'inibizione delle vie MAPK e Akt a valle con una IC50 di 2 nM, in modo più potente del Trastuzumab. Inibisce l'espressione della ciclina D1 e la fosforilazione della produzione del gene di suscettibilità Rb nelle cellule BT474 con una IC50 di 9 nM, portando all'arresto in G1-S e, in ultima analisi, a una diminuzione della proliferazione cellulare.
Saggio chinasico	Saggio di autofosforilazione senza cellule utilizzando fluorometria risolta nel tempo
Saggio chinasico	Neratinib viene preparato come scorte da 10 mg/mL in DMSO e diluito in 25 mM HEPES (pH 7,5; 0,002 ng/mL-20 μg/mL). Frammenti ricombinanti purificati C-terminali di HER2 (amminoacidi 676-1255) o del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (amminoacidi 645-1186) [diluiti in 100 mM HEPES (pH 7,5) e 50% glicerolo] vengono incubati con concentrazioni crescenti di questo composto in 4 mM HEPES (pH 7,5), 0,4 mM MnCl₂, 20 μM vanadato di sodio e 0,2 mM DTT per 15 minuti a temperatura ambiente in piastre ELISA a 96 pozzetti. La reazione chinasica viene avviata dall'aggiunta di 40 μM ATP e 20 mM MgCl₂ e lasciata procedere per 1 ora a temperatura ambiente. Le piastre vengono lavate e la fosforilazione viene rilevata utilizzando anticorpi anti-fosfo-tirosina marcati con Europio (15 ng/pozzetto). Dopo i passaggi di lavaggio e di potenziamento, il segnale viene rilevato utilizzando un lettore di fluorescenza Victor2 (lunghezza d'onda di eccitazione 340 nm, lunghezza d'onda di emissione 615 nm). La concentrazione di questa sostanza chimica che inibisce la fosforilazione del recettore del 50% (IC50) viene calcolata dalle curve di inibizione.
In vivo	La somministrazione orale di Neratinib inibisce significativamente la crescita degli xenotrapianti 3T3/neu, con un'inibizione del 34%, 53%, 98% e 98% a dosi di 10, 20, 40 e 80 mg/kg/giorno, rispettivamente. In accordo con l'inibizione della fosforilazione di HER-2 dell'84% entro 1 ora dalla somministrazione a 40 mg/kg/giorno, questo composto inibisce la crescita degli xenotrapianti BT474 del 70-82%, 67% e 93% a dosi di 5, 10 e 40 mg/kg/giorno, rispettivamente. È anche efficace contro gli xenotrapianti SK-OV-3 con un'inibizione del 31% e 85% a 5 e 60 mg/kg/giorno, rispettivamente. Questa sostanza chimica è meno potente contro gli xenotrapianti A431 dipendenti da EGFR rispetto ai tumori dipendenti da HER-2, con un'inibizione del 32% e 44% a 5 e 20 mg/kg/giorno, rispettivamente. Mostra poca attività contro gli xenotrapianti MCF-7 e MX-1 che esprimono bassi livelli di HER-2 e EGFR, con solo il 28% di inibizione a 80 mg/kg/giorno, suggerendo che ha un'attività selettiva per le cellule che esprimono HER-2 o EGFR.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15173008/

Applicazioni

Metodi	Biomarcatori	Immagini	PMID
Western blot	p-ERBB2 / ERBB2 / p-ERBB3 / ERBB3 / p-EGFR / p-90RSK pHER2 / HER2 / pAKT / AKT / pERK / ERK		30118499
Growth inhibition assay	Cell viability		30118499

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT05388149	Recruiting	Breast Cancer\|HER2-positive Breast Cancer	University Health Network Toronto	December 6 2022	Phase 2
NCT05252988	Recruiting	Early-stage Breast Cancer\|HER2 Positive Breast Cancer\|Hormone Receptor Positive	Spanish Breast Cancer Research Group\|Puma Biotechnology Inc.\|Pierre Fabre Laboratories	August 31 2022	Phase 2
NCT04856475	Withdrawn	Breast Cancer\|Brain Metastases	Jules Bordet Institute	November 24 2021	Phase 2
NCT04781374	Withdrawn	Metastatic Prostate Adenocarcinoma\|Castration-resistant Prostate Cancer\|Prostate Cancer\|Prostate Cancer Metastatic	Beth Israel Deaconess Medical Center\|Puma Biotechnology Inc.\|Dana-Farber Cancer Institute	May 21 2021	Phase 2

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Per qualsiasi altra domanda, si prega di lasciare un messaggio.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
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