Home Protein Tyrosine Kinase HER2 inhibitor Mubritinib (TAK 165)

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Mubritinib (TAK 165) HER2 inhibitor

N. Cat.: S2216

Mubritinib (TAK-165) is a potent inhibitor of HER2/ErbB2 with IC50 of 6 nM in BT-474 cell; this compound shows no activity to EGFR, FGFR, PDGFR, JAK1, Src and Blk in the same cell line.
Mubritinib (TAK 165) HER2 inhibitor Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 468.47

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.94%
99.94

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 468.47 Formula

C25H23F3N4O2

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 366017-09-6 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles C1=CC(=CC=C1CCCCN2C=CN=N2)OCC3=COC(=N3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 13 mg/mL (27.74 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HER2/ErbB2
(BT-474 cells)
6.0 nM
In vitro

Mubritinib (TAK 165) mostra una selettività > 4000 volte superiore rispetto ad altre tirosin chinasi, come EGFR, FGFR, PDGFR, Jak1, Src e Blk. Anche a bassa concentrazione di 0,1 μM, blocca significativamente la fosforilazione di HER2, portando alla down-regolazione delle vie PI3K-Akt e MAPK nella linea cellulare BT474 con alto livello di HER2. Questo composto non solo esibisce un effetto antiproliferativo altamente potente nella linea cellulare tumorale BT474 che sovraesprime ErbB2 con una IC50 di 5 nM, ma mostra anche marcati effetti antiproliferativi nelle linee cellulari con HER2 espresso debolmente con IC50 di 53 nM, 90 nM e 91 nM per LNCaP, LN-REC4 e T24, rispettivamente. Non mostra attività inibitorie contro le cellule PC-3 con HER2 espresso molto debolmente con una IC50 di 4,62 μM, così come le linee cellulari HT1376 e ACHN che sovraesprimono EGFR con una IC50 di >25 μM.

Saggio chinasico
Inibizione dell'attività tirosin chinasica di HER2/erbB2
Le cellule BT-474 vengono seminate su piastre a 24 pozzetti e coltivate per una notte. Mubritinib (TAK 165) viene quindi aggiunto a varie concentrazioni. Dopo un'incubazione di 2 ore, le cellule vengono raccolte direttamente in tampone campione di sodio dodecil solfato (SDS) (200 μL). Aliquote contenenti quantità uguali di estratto cellulare totale vengono sottoposte a elettroforesi su gel di poliacrilammide-SDS (PAGE) con gradiente dal 7,5% al 15%. Dopo l'elettroforesi, le proteine vengono trasferite su una membrana di polivinilidene fluoruro (PVDF), per l'analisi Western blot utilizzando un anticorpo primario rilevante. La rilevazione delle proteine viene eseguita mediante un metodo di rilevazione chemiluminescente potenziato (ECL). L'entità della fosforilazione della tirosina di HER2/erbB2 viene misurata mediante l'analizzatore di immagini luminescenti LAS-1000 plus. La concentrazione di questo composto che inibisce la fosforilazione di HER2/erbB2 del 50% (IC50) viene calcolata da una curva dose-risposta generata mediante regressione lineare dei minimi quadrati della risposta utilizzando il software SAS.
In vivo

Mubritinib (TAK 165) inibisce significativamente lo xenotrapianto LN-REC4 con un rapporto volume tumorale trattamento/controllo del 26,5%. Sebbene inefficace nell'inibire la crescita delle cellule UMUC-3 e ACHN in vitro (IC50 rispettivamente di 1,812 e >25 μM), la somministrazione orale di questo composto (10 o 20 mg/kg al giorno) inibisce significativamente la crescita degli xenotrapianti UMUC-3 e ACHN con un rapporto volume tumorale trattamento/controllo rispettivamente del 22,9% e 26%, rispetto a 20 mg/kg che è inefficace per la crescita tumorale di UMUC-3.

Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot c-myc / p21 / p27 pERK / ERK / pAKT / AKT / p-STAT3 / STAT3 / pHER2 / HER2
S2216-WB2
27074819
Growth inhibition assay Cell viability
S2216-viability1
25407459

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00034281 Completed
Breast Neoplasm|Pancreatic Neoplasm|Lung Neoplasm|Ovarian Neoplasm|Renal Neoplasm
Takeda
 June 2002 Phase 1