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CH5132799 PI3K inibitore

N. Cat.S2699

CH5132799 (MEN1611, PA799) inibisce le PI3K di classe I, in particolare PI3Kα con una IC50 di 14 nM; questo composto è meno potente per PI3Kβδγ, mentre è sensibile nelle linee cellulari con mutazioni PIK3CA. Fase 1.
CH5132799 PI3K inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 377.42

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.67%
99.67

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 377.42 Formula

C15H19N7O3S

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 1007207-67-1 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi MEN1611, PA799 Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 12 mg/mL (31.79 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
In vitro
CH5132799 inibisce selettivamente le PI3K di classe I, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), ma mostra una minore inibizione delle PI3K di classe II, delle PI3k di classe III e di mTOR e anche nessuna attività inibitoria (IC50 > 10 μM) contro 26 protein chinasi. Questo composto mostra più attività inibitorie contro PI3Kα con mutazioni oncogene E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) e H1047R (IC50 = 5,6 nM) rispetto al PI3Kα wild-type. Nelle cellule KPL-4 di cancro al seno trattate chimicamente, che ospitano la mutazione PIK3CA, la fosforilazione di Akt e dei suoi substrati diretti, PRAS40 e FoxO1/3a, e la fosforilazione dei fattori a valle, inclusi S6K, S6 e 4E-BP1, sono efficacemente soppresse. Le linee cellulari tumorali che ospitano mutazioni PIK3CA sono significativamente sensibili a questo composto Nelle linee cellulari tumorali umane con attivazione della via PI3K per mutazione, mostra una potente attività antiproliferativa [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0,032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 lM, SK-OV-3(Ovarico): IC50 = 0,12 lM]. Sopprime efficacemente la fosforilazione di AKT nelle cellule KPL-4.
Saggio chinasico
Dosaggio PI3K
I mutanti E542K, E545K e H1047R di PI3Kα sono preparati con una reazione a catena della polimerasi ad estensione sovrapposta. I mutanti di PI3Kα con tag glutatione S-transferasi e p85α con tag His sono co-espressi con il sistema di espressione del baculovirus BAC-TO-BAC. Le attività inibitorie di questo composto su PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 e i mutanti di PI3Kα sono determinate utilizzando l'Adapta Universal Kinase Assay Kit. La fluorescenza risolta nel tempo viene misurata con un lettore di micropiastre EnVision HTS. I valori di IC50 vengono calcolati utilizzando XLfit.
In vivo
CH5132799 mostra una potente attività antitumorale in vivo in diversi modelli di xenotrapianto con mutazioni PIK3CA. Questo composto supera l'attivazione di Akt mediata dall'inibizione di mTORC1 e la ricrescita del tumore di xenotrapianto mediante somministrazione a lungo termine di everolimus. È un candidato clinico che mostra un'eccellente biodisponibilità orale (BA) (101% nel topo), stabilità microsomiale epatica umana e attività antitumorale in vivo nel modello di xenotrapianto PC-3 (TGI: 101% a 25 mg/kg, po, q.d. × 11 giorni). Questa sostanza chimica mostra una buona BA orale in topo, ratto, scimmia e cane (F: 54,2-101%). In un modello di xenotrapianto di cancro al seno umano (KPL-4: PI3Ka H1047R) in topi, il trattamento orale con questo composto (12,5 mg/kg, q.d.) mostra una forte regressione tumorale. La forte regressione è mantenuta durante le 6 settimane di somministrazione, anche nello schema di dosaggio intermittente (q.d., 2 settimane on/1 settimana off; q.d., 5 giorni on/2 giorni off), suggerendo che un programma di somministrazione flessibile può essere applicabile nella clinica.
Riferimenti

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 August 2010 Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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