CH5132799

N. catalogoS2699 Lotto:S269901

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Dati tecnici

Formula

C15H19N7O3S
Peso molecolare 377.42 Numero CAS 1007207-67-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO Insoluble
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione CH5132799 (MEN1611, PA799) inibisce le PI3K di classe I, in particolare PI3Kα con una IC50 di 14 nM; questo composto è meno potente per PI3Kβδγ, mentre è sensibile nelle linee cellulari con mutazioni PIK3CA. Fase 1.
Target
PI3Kα PI3Kγ PI3Kβ PI3Kδ
14 nM 36 nM 0.12 μM 0.50 μM
In vitro CH5132799 inibisce selettivamente le PI3K di classe I, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), ma mostra una minore inibizione delle PI3K di classe II, delle PI3k di classe III e di mTOR e anche nessuna attività inibitoria (IC50 > 10 μM) contro 26 protein chinasi. Questo composto mostra più attività inibitorie contro PI3Kα con mutazioni oncogene E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) e H1047R (IC50 = 5,6 nM) rispetto al PI3Kα wild-type. Nelle cellule KPL-4 di cancro al seno trattate chimicamente, che ospitano la mutazione PIK3CA, la fosforilazione di Akt e dei suoi substrati diretti, PRAS40 e FoxO1/3a, e la fosforilazione dei fattori a valle, inclusi S6K, S6 e 4E-BP1, sono efficacemente soppresse. Le linee cellulari tumorali che ospitano mutazioni PIK3CA sono significativamente sensibili a questo composto Nelle linee cellulari tumorali umane con attivazione della via PI3K per mutazione, mostra una potente attività antiproliferativa [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0,032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 lM, SK-OV-3(Ovarico): IC50 = 0,12 lM]. Sopprime efficacemente la fosforilazione di AKT nelle cellule KPL-4.
In vivo CH5132799 mostra una potente attività antitumorale in vivo in diversi modelli di xenotrapianto con mutazioni PIK3CA. Questo composto supera l'attivazione di Akt mediata dall'inibizione di mTORC1 e la ricrescita del tumore di xenotrapianto mediante somministrazione a lungo termine di everolimus. È un candidato clinico che mostra un'eccellente biodisponibilità orale (BA) (101% nel topo), stabilità microsomiale epatica umana e attività antitumorale in vivo nel modello di xenotrapianto PC-3 (TGI: 101% a 25 mg/kg, po, q.d. × 11 giorni). Questa sostanza chimica mostra una buona BA orale in topo, ratto, scimmia e cane (F: 54,2-101%). In un modello di xenotrapianto di cancro al seno umano (KPL-4: PI3Ka H1047R) in topi, il trattamento orale con questo composto (12,5 mg/kg, q.d.) mostra una forte regressione tumorale. La forte regressione è mantenuta durante le 6 settimane di somministrazione, anche nello schema di dosaggio intermittente (q.d., 2 settimane on/1 settimana off; q.d., 5 giorni on/2 giorni off), suggerendo che un programma di somministrazione flessibile può essere applicabile nella clinica.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Dosaggio PI3K

    I mutanti E542K, E545K e H1047R di PI3Kα sono preparati con una reazione a catena della polimerasi ad estensione sovrapposta. I mutanti di PI3Kα con tag glutatione S-transferasi e p85α con tag His sono co-espressi con il sistema di espressione del baculovirus BAC-TO-BAC. Le attività inibitorie di questo composto su PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 e i mutanti di PI3Kα sono determinate utilizzando l'Adapta Universal Kinase Assay Kit. La fluorescenza risolta nel tempo viene misurata con un lettore di micropiastre EnVision HTS. I valori di IC50 vengono calcolati utilizzando XLfit.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    various cancer cell lines belonging to 4 types of cancer—breast, ovarian, prostate, and endometrial cancer—in which the PIK3CA mutation and PTEN deficiency are frequently found and in which RAS/RAF is rarely mutated

  • Concentrazioni

    0 - 10μM

  • Tempo di incubazione

    4 days

  • Metodo

    The cell lines are added to the wells of 96-well plates containing 0.076 to 10,000 nM CH5132799 and incubated at 37 °C. After 4 days of incubation, Cell Counting Kit-8 solution is added and, after incubation for several more hours, absorbance at 450 nm is measured with Microplate-Reader iMark. The antiproliferative activity is calculated by the formula (1- T/C) × 100 (%), in which T and C represent absorbance at 450 nm of the cells treated with this compound (T) and that of untreated control cells (C). The IC50 values are calculated by using Microsoft Excel 2007.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    A total of 4 × 106 to 1.2 × 107 cells are injected subcutaneously into the right flank of female BALB-nu/nu mice.

  • Dosaggi

    0.39, 0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5 and 25 mg/kg

  • Somministrazione

    Orally administered once a day.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21558396/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21316229/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effect of selected compounds on MLC phosphorylation induced by 2-AG. Washed platelets (1.0 x 10<sup>9</sup> platelets/mL) were preincubated at 37 ℃ for 10 min with saline or 20 uM LY294002 (L), 10 uM CH5132799 (C), 10 uM TGX221 (T), 10 uM MK2206 (M), 20 uM Y27632 (Y), 1 uM PIK-75 (P), 1 U/mL apyrase (AP), 5 uM AS252424 (AS), 1 uM IC87114 (IC) and then stimulated for 30 s with 10 uM 2-AG. At the end of incubation suitable aliquots were immunoblotted with anti-p-MLC (thr18/ser19) as detailed in Methods. Blot is representative of four independent experiments.

Dati da [ Biochimie , 2014 , 105, 182-91 ]

<p>A549 cell was trypsinized and plated at 50% confluence in DMEM. 16 hours later, CH5132799 was added at final concentrations of 0, 1, 5, 10 and 20uM. Another 24 hours later, cells were harvested in RIPA with protease and phosphatase inhibitor cocktail. Total protein concentration was measured by BCA method. Lysates equivalent to 20ug total protein were subject to Western Blot, using total- AKT, pS473-AKT and beta-actin (internal control) antibodies.</p>

,

Sellecks CH5132799 È stato citato da 4 Pubblicazioni

Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 10.1016/j.xpro.2023.102569] PubMed: 37713308
Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 4(4):102569] PubMed: 37713308
Effect of 2-arachidonoylglycerol on myosin light chain phosphorylation and platelet activation: The role of phosphatidylinositol 3 kinase/AKT pathway [Signorello MG et al. Biochimie, 2014, 105:182-91] PubMed: 25068972
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493] PubMed: 25360213

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