AMD3465 hexahydrobromide CXCR antagonista

AMD3465 blocca il legame di CXCL12 con IC50 di 18 nM nelle cellule SupT1. AMD3465 inibisce la segnalazione del calcio indotta da CXCL12 nelle cellule SupT1 con IC50 di 17 nM e inibisce anche la fosforilazione di MAPK. AMD3465 non è stato in grado di bloccare i flussi di calcio intracellulari elicitati dai ligandi di CCR5 RANTES, LD78β e MIP-1β nelle cellule U87.CD4.CCR5. AMD3465 sopprime la chemiotassi indotta da CXCL12 delle cellule T-linfoidi umane SupT1 e previene l'internalizzazione indotta da chemochine di CXCR4 nelle cellule U87.CD4. Inoltre, AMD3465 si dimostra attivo contro i ceppi X4 HIV-1 IIIB, NL4.3, RF e HE con IC50 da 6-12 nM. AMD3465 sopprime i ceppi HIV-2 ROD e EHO con IC50 di 12.3 nM. [1] AMD3465 inibisce il legame del ligando SDF-1α con K_i di 41.7 nM utilizzando la linea cellulare CCRF-CEM. L'inibizione delle vie di segnalazione di CXCR4 da parte di AMD3465 è dimostrata dall'inibizione del flusso di calcio stimolato da SDF-1α e del legame con il GTP con IC50 di 12.07 nM e 10.38 nM, rispettivamente. Inoltre, AMD3465 è in grado di inibire la risposta fisiologica mediata da CXCR4, la chemiotassi cellulare, con IC50 di 8.7 nM. Inoltre, AMD3465 non ha alcun effetto inibitorio sul flusso di calcio mediato da MIP1α, MCP-1, TARC, RANTES, MIP-3β o IP10, ligandi rispettivamente per CCR1, CCR2b, CCR4, CCR5, CCR7 e CXCR3, o sul legame di LTB₄ a BLT1, indicando così che AMD3465 è un inibitore selettivo di CXCR4 rispetto ad altri recettori delle chemochine. In uno studio separato, AMD3465 è stato dimostrato inibire l'internalizzazione di CXCR4 mediata da SDF-1 nelle cellule che esprimono CXCR4 legato a GFP e non causa l'internalizzazione del recettore quando incubato con le cellule da solo. [2]

La farmacocinetica di AMD3465 è stata studiata in topi e cani. L'assorbimento è rapido dopo somministrazione sottocutanea. AMD3465 viene eliminato dal plasma canino in modo bifasico con un'emivita terminale di 1,56-4,63 ore. AMD3465 mostra una biodisponibilità del 100% dopo somministrazione sottocutanea, confrontando l'esposizione alle dosi endovenose e sottocutanee. AMD3465 causa leucocitosi quando somministrato per via sottocutanea in topi e cani, con una mobilitazione massima che si verifica tra 0,5 h e 1,5 h dopo la dose sottocutanea nei topi e con la concentrazione plasmatica massima del composto che precede la mobilitazione massima nei cani, indicando che AMD3465 ha il potenziale di mobilitare le cellule staminali ematopoietiche. [2] AMD3465 abroga la formazione di granulomi di tipo 2 e la mobilitazione di eosinofili alle dosi di 6 e 30 mg/kg. Il trattamento con AMD3465 potrebbe causare una riduzione di circa il 90% dei livelli di trascrizione di CXCR4 nei polmoni con lesioni di tipo 2. [3]