Zoledronic acid monohydrate Ras inibitore

Zoledronic acid inibisce indirettamente la maturazione degli osteoclasti aumentando la secrezione della proteina OPG e diminuendo l'espressione transmembrana di RANKL negli osteoblasti umani. Il trattamento di cellule primarie umane simili a OB con il potente BP contenente azoto, Zoledronic acid (ZOL), ha portato a una down-regulation dell'espressione della proteina RANKL associata alla membrana. Oltre agli effetti diretti sulle cellule della linea osteoclastica, Zoledronic acid può inibire il riassorbimento osseo riducendo l'espressione transmembrana di RANKL e aumentando la secrezione di OPG nelle cellule simili a osteoclasti (OB)[1]. Zoledronic acid induce l'inibizione della crescita (IC50:10–50 μM) e la morte apoptotica delle cellule di cancro pancreatico umano. L'effetto pro-apoptotico è stato correlato alla scissione/attivazione della caspasi-9 e della poli(ADP)-ribosio polimerasi, ma non della caspasi-3. Interferisce con le vie di crescita e sopravvivenza a valle di p21^ras[2]. Zoledronic acid è anche un potente inibitore dell'angiogenesi. In vitro, Zoledronic acid inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali umane stimolate con siero fetale bovino, fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF) e fattore di crescita dell'endotelio vascolare (valori IC50 di 4.1, 4.2 e 6.9 μM, rispettivamente), e modula l'adesione e la migrazione delle cellule endoteliali. In anelli aortici coltivati e nel saggio della membrana corioallantoica dell'uovo di pollo, Zoledronic acid riduce la germinazione dei vasi. ZOL ha anche esercitato un effetto bifasico, dipendente dalla concentrazione, sull'adesione e la migrazione delle HUVEC in vitro. Concentrazioni di ZOL di 1 e 3 μM hanno aumentato l'adesione cellulare ma l'hanno inibita a 30 e 100 μM. Analogamente, la migrazione cellulare è stata stimolata da 0.3 a 10 μM di ZOL, mentre 30 μM l'hanno completamente inibita. Questi risultati suggeriscono che ZOL potrebbe interferire con la funzione citoscheletrica nelle cellule endoteliali[4].

Zoledronic acid influisce sulla metastasi del cancro al seno agli organi viscerali così come alle ossa[3]. Quando somministrato sistemicamente ai topi, Zoledronic acid inibisce potentemente l'angiogenesi indotta da impianti sottocutanei impregnati di bFGF [ED50, 3 μg/kg (7.5 nmol/kg) s.c.][4]. Nei topi trapiantati con cellule di osteosarcoma (OS), la somministrazione di ZOL ha prevenuto l'osteolisi e ha ridotto significativamente la quantità di formazione ossea indotta da OS, pur non avendo alcun effetto sul carico tumorale nel sito primario. ZOL non è riuscito a ridurre la metastasi polmonare e in alcuni casi è stato associato a lesioni metastatiche più grandi e più numerose[5].