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LY2109761 TGF-beta/Smad Inibitore

N. Cat.S2704

LY2109761 è un nuovo inibitore duale selettivo del recettore di tipo I/II del TGF-β (TβRI/II) con Ki di 38 nM e 300 nM in un saggio acellulare, rispettivamente; è stato dimostrato che influenza negativamente la fosforilazione di Smad2. Questo composto blocca l'autophagy e induce l'apoptosis.
LY2109761 TGF-beta/Smad Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 441.52

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.99%
99.99

Prodotti spesso usati con LY2109761

Galunisertib (LY2157299)

It and Galunisertib target TGF-β receptor I and exhibit anti-tumor activity.

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HepG2  Function Assay 10 μM  2 h inhibits autophagy induction by galangin 25268046
PC-3 Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h DMSO inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PMOs Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h DMSO inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PC-3 Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h DMSO blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
PMOs Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h DMSO blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
U87MG Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
T98 Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
U87MG Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
NMA-23 Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
HLE  Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
HLF Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
10A/HER2YVMA Growth Inhibition Assay 0.1-0.5 μM 9 d reduces the size, invasiveness and cell number of colonies 20383197
MC38  Growth Inhibition Assay 5 μM 5 d inhibits cell growth in a time-dependent manner 19909744
U937 Growth Inhibition Assay 5-20 μM 24-72 h inhibits cell growth slightly 18492113
HLE  Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
HLF Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
Sf9 Function assay 1 hr Inhibition of human His-tagged TGFbetaR1 T204D mutant expressed in Sf9 insect cells after 1 hr by HTRF assay, IC50 = 0.0037 μM. 29422332
Sf9 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 ALK5 (T204D) expressed in Sf9 cells, IC50 = 0.069 μM. 18314943
Mv1Lu-p3TP-Lux Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mink Mv1Lu-p3TP-Lux cells by luciferase reporter assay, IC50 = 0.18 μM. 18314943
NIH3T3 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mouse NIH3T3 cells by [3H]thymidine assay, IC50 = 0.21 μM. 18314943
Calu6 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 in orally dosed human Calu6 cells xenografted mouse by IVTI pharmacokinetic assay, EC50 = 0.236 μM. 18314943
T-cells Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in human primary T-cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 90 mins by Alpha screen assay, IC50 = 0.37 μM. 29422332
Mv1Lu Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in mink Mv1Lu cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD2 phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 15 mins, IC50 = 0.75 μM. 29422332
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 441.52 Formula

C26H27N5O2

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 700874-71-1 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles C1CC2=C(C(=NN2C1)C3=CC=CC=N3)C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4)OCCN6CCOCC6

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 9 mg/mL (20.38 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
TβRI
(Cell-free assay)
38 nM(Ki)
TβRII
(Cell-free assay)
300 nM(Ki)
In vitro

Il trattamento con LY2109761 induce un'inibizione dose-dipendente della crescita a basso ancoraggio delle cellule L3.6pl/GLT, portando a un'inibizione di circa il 33% o il 73% a 2 μM e 20 μM, rispettivamente, che può essere fortemente potenziata quando il valore dell'indice di combinazione è 0,36581. Il blocco dell'attività chinasica di TβRI/II con questo composto sopprime completamente sia la migrazione che l'invasione basale e stimolata da TGF-β1 delle cellule L3.6pl/GLT, potenzia significativamente l'apoptosi indotta dal distacco del 26% a 8 ore di trattamento e sopprime completamente la fosforilazione di Smad2 indotta da TGF-β. Questo trattamento chimico a 1 nM è sufficiente per bloccare significativamente la migrazione e l'invasione ma non l'adesione delle cellule di carcinoma epatocellulare aumentando l'espressione di E-caderina. Il pretrattamento migliora la radiosensibilità delle cellule di glioblastoma tramite il blocco della segnalazione TGF-β. Questo composto riduce l'auto-rinnovamento e la proliferazione delle cellule staminali tumorali (CSLC) derivate da GBM, che possono essere significativamente potenziate se combinate con la radiazione.

In vivo

La somministrazione di LY2109761 (50 mg/kg) da solo o in combinazione riduce significativamente il volume del tumore di circa il 70% e il 90%, rispettivamente, prolunga la sopravvivenza con una durata mediana di sopravvivenza di 45,0 giorni e 77,5 giorni, rispettivamente, e riduce le metastasi addominali spontanee nel modello murino di xenotrapianto L3.6pl/GLT. In accordo con l'effetto in vitro, la somministrazione di questo composto da solo o in combinazione con la radiazione, inibisce marcatamente la crescita del tumore nel modello di glioblastoma CSLC ortotopico del 43,4% e del 76,3%, rispettivamente, diminuisce l'invasione del tumore e la densità dei microvasi tumorali, e potenzia significativamente il ritardo della crescita del tumore indotto dalla radiazione nel modello murino di xenotrapianto U87MG.

Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot CDK2 / CDK4 / Cyclin D1 / p-Rb β-catenin / MMP-9 / MMP-2 / nm23 / uPA / COX-2 E-cadherin p-Smad2 / Smad
S2704-WB4
19909744