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LY2109761 TGF-beta/Smad Inibitore

N. Cat.: S2704

LY2109761 è un nuovo inibitore duale selettivo del recettore di tipo I/II del TGF-β (TβRI/II) con Ki di 38 nM e 300 nM in un saggio acellulare, rispettivamente; è stato dimostrato che influenza negativamente la fosforilazione di Smad2. Questo composto blocca l'autophagy e induce l'apoptosis.
LY2109761 TGF-beta/Smad Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 441.52

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.99%
99.99

Prodotti spesso usati con LY2109761

Galunisertib (LY2157299)

It and Galunisertib target TGF-β receptor I and exhibit anti-tumor activity.

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dell'attività PMID
HepG2  Function Assay 10 μM  2 h inhibits autophagy induction by galangin 25268046
PC-3 Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h DMSO inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PMOs Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h DMSO inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PC-3 Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h DMSO blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
PMOs Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h DMSO blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
U87MG Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
T98 Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
U87MG Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
NMA-23 Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
HLE  Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
HLF Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
10A/HER2YVMA Growth Inhibition Assay 0.1-0.5 μM 9 d reduces the size, invasiveness and cell number of colonies 20383197
MC38  Growth Inhibition Assay 5 μM 5 d inhibits cell growth in a time-dependent manner 19909744
U937 Growth Inhibition Assay 5-20 μM 24-72 h inhibits cell growth slightly 18492113
HLE  Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
HLF Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
Sf9 Function assay 1 hr Inhibition of human His-tagged TGFbetaR1 T204D mutant expressed in Sf9 insect cells after 1 hr by HTRF assay, IC50 = 0.0037 μM. 29422332
Sf9 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 ALK5 (T204D) expressed in Sf9 cells, IC50 = 0.069 μM. 18314943
Mv1Lu-p3TP-Lux Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mink Mv1Lu-p3TP-Lux cells by luciferase reporter assay, IC50 = 0.18 μM. 18314943
NIH3T3 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mouse NIH3T3 cells by [3H]thymidine assay, IC50 = 0.21 μM. 18314943
Calu6 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 in orally dosed human Calu6 cells xenografted mouse by IVTI pharmacokinetic assay, EC50 = 0.236 μM. 18314943
T-cells Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in human primary T-cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 90 mins by Alpha screen assay, IC50 = 0.37 μM. 29422332
Mv1Lu Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in mink Mv1Lu cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD2 phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 15 mins, IC50 = 0.75 μM. 29422332
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 441.52 Formula

C26H27N5O2

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 700874-71-1 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi N/A Smiles C1CC2=C(C(=NN2C1)C3=CC=CC=N3)C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4)OCCN6CCOCC6

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 9 mg/mL (20.38 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
TβRI
(Cell-free assay)
38 nM(Ki)
TβRII
(Cell-free assay)
300 nM(Ki)
In vitro

LY2109761 treatment induces a dose-dependent low-anchorage growth inhibition of L3.6pl/GLT cells, leading to ~33% or 73% inhibition at 2 μM and 20 μM, respectively, which can be strongly enhanced when in combination index value of 0.36581. Blocking TβRI/II kinase activity with this compound completely suppresses both the basal and TGF-β1-stimulated migration and invasion of L3.6pl/GLT cells, significantly enhances the detachment-induced apoptosis by 26% at 8 hours treatment, and completely suppresses TGF-β–induced Smad2 phosphorylation. This chemical treatment at 1 nM is sufficient to significantly block the migration and invasion but not adhesion of hepatocellular carcinoma cells by increasing E-cadherin expression. It pretreatment enhances radiosensitivity of glioblastoma cells via TGF-β signaling blockage. This compound reduces the self-renewal and proliferation of GBM-derived cancer stem–like cells (CSLC), which can be significantly enhanced when combined with radiation.

In vivo

Administration of LY2109761 (50 mg/kg) alone or in combination significantly reduces the tumor volume by ~70% and ~90%, respectively, prolongs the survival with the median survival duration of 45.0 days and 77.5 days, respectively, and reduces spontaneous abdominal metastases in the L3.6pl/GLT Xenograft mice model. In consistent with the in vitro effect, administration of this compound alone or in combination with radiation, markedly inhibits tumor growth in the orthotopical CSLC glioblastoma model by 43.4% and 76.3%, respectively, decreases tumor invasion and tumor microvessel density, and significantly enhances radiation-induced tumor growth delay in the U87MG xenograft mice model.

Riferimenti

Applicazioni (Applications)

Metodi Biomarcatori Immagini PMID
Western blot CDK2 / CDK4 / Cyclin D1 / p-Rb β-catenin / MMP-9 / MMP-2 / nm23 / uPA / COX-2 E-cadherin p-Smad2 / Smad
S2704-WB4
19909744