Brilanestrant (GDC-0810) Estrogen/progestogen Receptor antagonista

Negli studi di legame competitivo con radioligando privi di cellule, Brilanestrant (GDC-0810) si lega sia all'ERα che all'ERβ con bassa affinità nanomolare[2]. Questo composto ha poca o nessuna inibizione contro CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 20 μM), un modesto effetto inibitorio su CYP2C9 e CYP2C19 (IC50 = 2,2 e 3,3 μM rispettivamente) e una potente inibizione di CYP2C8 (IC50 di <0,1 μM). La sua selettività rispetto ad altri recettori ormonali nucleari è anche buona. Negli studi di reporter trascrizionale per i recettori dei mineralocorticoidi (MR), progesterone-A (PR-A), progesterone (PR-B) e glucocorticoidi (GR), ha un'attività minima (IC50 > 1 μM). Mentre negli studi di legame, mostra poca attività verso il recettore degli androgeni (AR; IC50 > 4 μM) e GR (IC50 = 0,99 μM)[1]. La deplezione di ERα mediata da GDC-0810 dipende dal proteasoma 26S. Antagonizza i mutanti del dominio di legame del ligando di ERα in vitro e in vivo. Negli studi di legame competitivo E2 privi di cellule, utilizzati per determinare il legame di questo composto ai domini di legame del ligando ER.WT, ER.Y537S e ER.D538G, esso mantiene la sua capacità di spostare potentemente E2 dal dominio di legame del ligando, sebbene con un IC50 leggermente aumentato (WT: 2,6 nM vs. ER.Y537S: 5,5 nM e ER.D538G: 5,4 nM). Può competere con il peptide co-attivatore PGC1α dal dominio di legame del ligando mutato, implicando che è in grado di guidare uno spostamento conformazionale da 'attivo' a 'inattivo' dell'ER mutante, sebbene con una riduzione di circa cinque-sette volte della potenza biochimica rispetto all'ER wild-type[2].

Brilanestrant (GDC-0810) presenta un profilo farmacocinetico caratterizzato da una bassa clearance tra le specie e una buona biodisponibilità (40–60%). Come ci si aspetterebbe per un acido carbossilico lipofilo, il composto è fortemente legato alle proteine plasmatiche (>99,5% tra le specie) e ha un volume di distribuzione da basso a moderato (Vss = 0,2–2,0 L/kg tra le specie). Dimostra una buona biodisponibilità tra le specie e mostra una robusta attività in modelli di xenotrapianto di cancro al seno sensibili e resistenti al tamoxifene[1]. Questo composto mostra anche una lieve attività estrogenica in modelli uterini in vitro e in vivo[2].