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Masitinib c-Kit Inibitore

N. Cat.: S1064

Masitinib è un nuovo inibitore per Kit (c-Kit) e PDGFRα/β con IC50 di 200 nM e 540 nM/800 nM, debole inibizione di ABL e c-Fms. Fase 3.
Masitinib c-Kit Inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 498.64

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Controllo Qualità (Quality Control)

Lotto: Purezza: 99.99%
99.99

Informazioni chimiche, conservazione e stabilità (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecolare 498.64 Formula

C28H30N6OS

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 790299-79-5 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi AB1010 Smiles CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC(=CS4)C5=CN=CC=C5

Solubilità (Solubility)

In vitro
Lotto:

DMSO : 99 mg/mL (198.54 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 99 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante l'esperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non c'è una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nell'aggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere all'aggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno d'acqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo d'azione (Mechanism of Action)

Caratteristiche
Potential low side-effect profile.
Targets/IC50/Ki
Kit
(Cell-free assay)
200 nM
Lyn B
(Cell-free assay)
510 nM
PDGFRα
(Cell-free assay)
540 nM
PDGFRβ
(Cell-free assay)
800 nM
Abl1
(Cell-free assay)
1.20 μM
c-Fms
(Cell-free assay)
1.48 μM
Src
(Cell-free assay)
1.87 μM
Hck
(Cell-free assay)
2.0 μM
In vitro
Masitinib è un inibitore competitivo dell'ATP a concentrazioni ≤500 nM. Questo composto inibisce potentemente anche il PDGFR ricombinante e la chinasi intracellulare Lyn, e in misura minore, il recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti. Al contrario, dimostra una debole inibizione di Abl e c-Fms. Questa sostanza chimica inibisce più fortemente la degranulazione, la produzione di citochine e la migrazione dei mastociti del midollo osseo rispetto all'imatinib. Nelle cellule Ba/F3 che esprimono il Kit umano wild-type, inibisce la proliferazione cellulare indotta da SCF (fattore delle cellule staminali) con un IC50 di 150 nM, mentre l'IC50 per l'inibizione della proliferazione stimolata da IL-3 è di circa >10 µM. Nelle cellule Ba/F3 che esprimono PDGFRα, inibisce la proliferazione stimolata da PDGF-BB e la fosforilazione tirosinica di PDGFRα con un IC50 di 300 nM. Causa anche l'inibizione della fosforilazione tirosinica del Kit umano stimolata da SCF nelle linee cellulari di mastocitoma e nelle BMMC. Questo composto inibisce i mutanti Kit con guadagno di funzione, inclusi il mutante V559D e il mutante murino Δ27 con IC50 di 3 e 5 nM nelle cellule Ba/F3. Inibisce la proliferazione cellulare delle linee cellulari di mastocitoma, incluse HMC-1α155 e FMA3, con IC50 di 10 e 30 nM, rispettivamente. Questa sostanza chimica inibisce la crescita cellulare e la fosforilazione di PDGFR in due nuove linee cellulari ISS, il che suggerisce che mostra attività contro le linee cellulari ISS sia primarie che metastatiche e può aiutare nella gestione clinica di ISS.
Saggio chinasico
Dosaggio immunoenzimatico in vitro con protein chinasi ricombinanti
Una piastra per microtitolazione a 96 pozzetti viene rivestita durante la notte con 0,25 mg/ml di poli(Glu,Tyr 4:1), risciacquata due volte con 250 µL di tampone di lavaggio (10 mM soluzione fisiologica tamponata con fosfato [pH 7,4] e 0,05% Tween 20) e asciugata per 2 ore a temperatura ambiente. I saggi vengono eseguiti a temperatura ambiente con un volume finale di 50 µL in tampone chinasi (10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM ortovanadato di sodio, 20 mM HEPES, pH 7,8) contenente ATP a una concentrazione almeno doppia rispetto al Km per ciascun enzima e una quantità appropriata di enzima ricombinante per garantire una velocità di reazione lineare. Le reazioni vengono avviate con l'introduzione dell'enzima e terminate con l'aggiunta di un volume di reazione (50 µL) di 100 mM EDTA per 5 M di miscela di urea. Le piastre vengono lavate tre volte e incubate con anticorpo monoclonale anti-fosfotirosina coniugato con perossidasi di rafano 1:30.000, quindi lavate tre volte e incubate con tetrametilbenzidina. Il prodotto di reazione finale viene quantificato mediante spettrofotometria a 450 nm.
In vivo
Masitinib inibisce la crescita tumorale e aumenta il tempo di sopravvivenza mediano in modelli tumorali di Ba/F3 che esprimono Δ27 a 30 mg/kg, senza cardiotossicità o genotossicità. Questo composto (12,5 mg/kg/die PO) aumenta il TTP (tempo di progressione del tumore) complessivo rispetto al placebo nei cani. La combinazione di questo composto/gemcitabina mostra sinergia in vitro sulla proliferazione delle linee cellulari Mia Paca2 e Panc1 refrattarie alla gemcitabina, e in misura minore sui tumori pancreatici Mia Paca-2 in topi NogγCID.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20209107/

Informazioni sullo studio clinico (Clinical Trial Information)

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT00866138 Completed
Multiple Myeloma
AB Science
 February 2005 Phase 2
NCT00831974 Completed
Mastocytosis
AB Science
 October 2004 Phase 2