Masitinib

N. catalogoS1064 Lotto:S106406

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Dati tecnici

Formula

C28H30N6OS
Peso molecolare 498.64 Numero CAS 790299-79-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (198.54 mM)
Ethanol 99 mg/mL (198.54 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Masitinib è un nuovo inibitore per Kit (c-Kit) e PDGFRα/β con IC50 di 200 nM e 540 nM/800 nM, debole inibizione di ABL e c-Fms. Fase 3.
Target
Kit
(Cell-free assay)		 Lyn B
(Cell-free assay)		 PDGFRα
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 Abl1
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
200 nM 510 nM 540 nM 800 nM 1.20 μM
In vitro Masitinib è un inibitore competitivo dell'ATP a concentrazioni ≤500 nM. Questo composto inibisce potentemente anche il PDGFR ricombinante e la chinasi intracellulare Lyn, e in misura minore, il recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti. Al contrario, dimostra una debole inibizione di Abl e c-Fms. Questa sostanza chimica inibisce più fortemente la degranulazione, la produzione di citochine e la migrazione dei mastociti del midollo osseo rispetto all'imatinib. Nelle cellule Ba/F3 che esprimono il Kit umano wild-type, inibisce la proliferazione cellulare indotta da SCF (fattore delle cellule staminali) con un IC50 di 150 nM, mentre l'IC50 per l'inibizione della proliferazione stimolata da IL-3 è di circa >10 µM. Nelle cellule Ba/F3 che esprimono PDGFRα, inibisce la proliferazione stimolata da PDGF-BB e la fosforilazione tirosinica di PDGFRα con un IC50 di 300 nM. Causa anche l'inibizione della fosforilazione tirosinica del Kit umano stimolata da SCF nelle linee cellulari di mastocitoma e nelle BMMC. Questo composto inibisce i mutanti Kit con guadagno di funzione, inclusi il mutante V559D e il mutante murino Δ27 con IC50 di 3 e 5 nM nelle cellule Ba/F3. Inibisce la proliferazione cellulare delle linee cellulari di mastocitoma, incluse HMC-1α155 e FMA3, con IC50 di 10 e 30 nM, rispettivamente. Questa sostanza chimica inibisce la crescita cellulare e la fosforilazione di PDGFR in due nuove linee cellulari ISS, il che suggerisce che mostra attività contro le linee cellulari ISS sia primarie che metastatiche e può aiutare nella gestione clinica di ISS.
In vivo Masitinib inibisce la crescita tumorale e aumenta il tempo di sopravvivenza mediano in modelli tumorali di Ba/F3 che esprimono Δ27 a 30 mg/kg, senza cardiotossicità o genotossicità. Questo composto (12,5 mg/kg/die PO) aumenta il TTP (tempo di progressione del tumore) complessivo rispetto al placebo nei cani. La combinazione di questo composto/gemcitabina mostra sinergia in vitro sulla proliferazione delle linee cellulari Mia Paca2 e Panc1 refrattarie alla gemcitabina, e in misura minore sui tumori pancreatici Mia Paca-2 in topi NogγCID.
Caratteristiche Potenziale profilo di effetti collaterali bassi.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Dosaggio immunoenzimatico in vitro con protein chinasi ricombinanti

    Una piastra per microtitolazione a 96 pozzetti viene rivestita durante la notte con 0,25 mg/ml di poli(Glu,Tyr 4:1), risciacquata due volte con 250 µL di tampone di lavaggio (10 mM soluzione fisiologica tamponata con fosfato [pH 7,4] e 0,05% Tween 20) e asciugata per 2 ore a temperatura ambiente. I saggi vengono eseguiti a temperatura ambiente con un volume finale di 50 µL in tampone chinasi (10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM ortovanadato di sodio, 20 mM HEPES, pH 7,8) contenente ATP a una concentrazione almeno doppia rispetto al Km per ciascun enzima e una quantità appropriata di enzima ricombinante per garantire una velocità di reazione lineare. Le reazioni vengono avviate con l'introduzione dell'enzima e terminate con l'aggiunta di un volume di reazione (50 µL) di 100 mM EDTA per 5 M di miscela di urea. Le piastre vengono lavate tre volte e incubate con anticorpo monoclonale anti-fosfotirosina coniugato con perossidasi di rafano 1:30.000, quindi lavate tre volte e incubate con tetrametilbenzidina. Il prodotto di reazione finale viene quantificato mediante spettrofotometria a 450 nm.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Ba/F3 cells expressing wild-type or mutant human Kit, HMC1, HMC-1α155

  • Concentrazioni

    0.1 nM - 10 μM

  • Tempo di incubazione

    48 hours

  • Metodo

    For the assay of Ba/F3 cell proliferation, microtitre plates are seeded with a total of 104 cells/well in 100 μL of RPMI 1640 medium with 10% foetal bovine serum at 37 °C. These are supplemented, or not, with either 0.1% conditioned medium from X63-IL-3 cells or 250 ng/mL murine SCF. The murine SCF, which activates Kit, is purified from the conditioned medium of SCF-producing CHO cells. Cells are grown for 48 hours at 37 °C with Masitinib and then incubated with 10 μL/well of WST-1 reagent for 3 hours at 37 °C. The amount of formazan dye formed is quantified by its absorbance at 450 nm using a scanning multiwell spectrophotometer. A blank well without cells is used as a background control for the spectrophotometer.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Ba/F3 Δ27 tumour model in female MBRI Nu/Nu mice

  • Dosaggi

    30 mg/kg (intraperitoneal) or 10, 30, or 45 mg/kg (orally).

  • Somministrazione

    Intraperitoneal or orally administered.

Riferimenti

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2746281/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22236016/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18823406/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20209107/

Convalida del prodotto da parte del cliente

H&E stained histology slides of A), C), and E) control implants and B), D), and F) drug-loaded implants for 14, 21 and 28 day time points respectively. Location of the implants is denoted by the asterisk ‘*’. Scale bar: 200 μm.

Dati da [ Biomaterials , 2013 , 34, 9737-46 ]

Dati da [ , , Mol Cell Endocrinol, 2018, 470:75-83 ]

(E) Masitinib inhibits SCF-induced internalization of VE-cadherin. The HRMECs were pretreated with masitinib (1 lM) for 30 minutes before stimulation with rhSCF (50 ng/mL). The arrows in the left image indicate the disappearance of VE-cadherin at endothelial junctions that were positively stained for anti-ZO-1 IgGs (red). The arrows in the right image indicate VE-cadherin (green) internalization in endosomes that were positively stained for EEA1 (red). Internalization of endogenous VE-cadherin was quantified based on the percentage of HRMECs with intracellular acid-resistant vesicles (threeindependent experiments). Scale bar: 20 lm. All data are presented as mean 6 SEM (*P < 0.05 vs. PBS, #P < 0.05 vs. SCF only).

Dati da [ , , Invest Ophthalmol Vis Sci, 2016, 57(3):1201-6 ]

Sellecks Masitinib È stato citato da 43 Pubblicazioni

Tumorigenesis Driven by BRAFV600E Requires Secondary Mutations that Overcome it's Feedback Inhibition of RAC1 and Migration [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-24-2220] PubMed: 39992718
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Tumorigenesis driven by the BRAFV600E oncoprotein requires secondary mutations that overcome its feedback inhibition of migration and invasion [ bioRxiv, 2024, 2023.11.21.568071] PubMed: 38659913
Crosstalk with lung fibroblasts shapes the growth and therapeutic response of mesothelioma cells [ Cell Death Dis, 2023, 10.1038/s41419-023-06240-x] PubMed: 37938546
Masitinib Inhibits Hepatitis A Virus Replication [ Int J Mol Sci, 2023, 24(11)9708] PubMed: 37298659
Development of Masitinib Derivatives with Enhanced Mpro Ligand Efficiency and Reduced Cytotoxicity [ Molecules, 2023, 28(18)6643] PubMed: 37764425
The IDentif.AI-x pandemic readiness platform: Rapid prioritization of optimized COVID-19 combination therapy regimens [ NPJ Digit Med, 2022, 5(1):83] PubMed: 35773329
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957] PubMed: 35484662
EGFR-phosphorylated GDH1 harmonizes with RSK2 to drive CREB activation and tumor metastasis in EGFR-activated lung cancer [ Cell Rep, 2022, 41(11):111827] PubMed: 36516759
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745

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