Amonafide Topoisomerase inibitore

Attraverso una reazione mediata dalla topoisomerasi II, il trattamento con Amonafide produce rotture a singolo filamento (SSB), rotture a doppio filamento (DSB) e legami crociati DNA-proteine nelle cellule di leucemia mieloide umana. Questo trattamento con il composto inibisce la formazione di colonie delle linee cellulari leucemiche e del GM-CFC del midollo osseo umano normale in modo dose-dipendente. Non produce scissione del DNA mediata dalla topoisomerasi I nemmeno a 100 μM. La linea resistente alla m-AMSA è meno di 2 volte resistente a questo composto [1] Questa sostanza chimica interferisce con l'attività di rottura-riunione del DNA della DNA topoisomerasi II dei mammiferi, determinando una stimolazione della scissione del DNA. [2] Rispetto a quelli di altri farmaci antitumorali, i modelli di intensità di scissione stimolati da questo composto sono marcatamente diversi. Predilige fortemente una citosina, ed esclude invece guanina e timina, in posizione -1, con una preferenza inferiore per un'adenina in posizione +1. [3] La scissione del DNA mediata dalla Topoisomerase II indotta da questo agente è influenzata solo leggermente (meno di 3 volte) da 1 mM di ATP, suggerendo che è un inibitore della topoisomerasi II insensibile all'ATP, in contrasto con doxorubicina, etoposide e mitoxantrone. [4] Questo composto inibisce significativamente la crescita delle cellule HT-29, HeLa e PC3 con IC50 di 4,67 μM, 2,73 μM e 6,38 μM, rispettivamente. [5] Non è influenzato dall'efflusso mediato dalla P-glicoproteina, a differenza di quelli degli inibitori classici della topoisomerasi II (daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, etoposide e mitoxantrone). [6]