Turofexorate Isopropyl (XL335) FXR agonista

WAY-362450 si lega al dominio di legame del ligando (LBD) del FXR umano. WAY-362450 risiede in una tasca prevalentemente idrofobica con solo pochi atomi polari che entrano in contatto con WAY-362450. WAY-362450 promuove la trascrizione dei geni BSEP umano, SHP umano e IBABP di topo utilizzando costrutti reporter con EC50 di 17, 230 e 33 nM, rispettivamente, in saggi promotore. WAY-362450 alla concentrazione di 1 μM induce significativamente gli mRNA che codificano per BSEP, SHP e IBABP in colture di cellule umane di 13, 2 e 20 volte, rispettivamente. [1] WAY-362450 alla concentrazione di 1 μM sopprime l'espressione di CRP indotta da interleuchina-6 nelle cellule di epatoma Hep3B umane, e l'effetto inibitorio è attenuato quando si riduce FXR mediante RNA interferente corto.

WAY-362450 somministrato per via endovenosa o orale a dosi di 3 mg/kg in ratti con un'emivita prolungata di 25 h, un volume di distribuzione modesto e una bassa clearance di 3,3 L/kg. WAY-362450 somministrato per via orale a una dose di 10 mg/kg in topi C57bl/6 normali per un periodo di 7 giorni riduce significativamente i trigliceridi a 62,0 ± 6,4 mg/dL e il colesterolo totale a 78,1 ± 5,0 mg/dL. WAY-362450 somministrato per via orale a dosi di 1 e 3 mg/kg al giorno per 6 settimane in topi LDLR^−/−, i trigliceridi sono ridotti del 19% e 39%, rispettivamente, il colesterolo totale è ridotto del 23% e 50%, rispettivamente, e la formazione di lesioni del 18% e 36%, rispettivamente. [1] WAY-362450 somministrato per via intraperitoneale a una dose di 30 mg/kg al giorno per 4 giorni in topi C57BL/6 wild type attenua i livelli di mRNA del componente P dell'amiloide sierica e dell'amiloide A3 sierica indotti dal lipopolisaccaride nel fegato. [3] WAY-362450 somministrato oralmente alla dose di 30 mg/kg/die per 4 settimane in topi C57BL/6 maschi adulti riduce l'infiltrazione di cellule infiammatorie e la fibrosi epatica, la riduzione dell'infiltrazione di cellule infiammatorie è correlata a livelli sierici diminuiti di chemochina derivata da cheratinociti (mKC) e MCP 1 e diminuzione dell'espressione genica epatica di MCP-1 e VCAM-1, e la riduzione della fibrosi epatica mediante trattamento con WAY-362450 corrispondeva a una riduzione dell'espressione genica epatica dei marcatori di fibrosi. [3] WAY-362450 somministrato oralmente alla dose di 30mg/kg in topi LDLR^−/− e apoE^−/− blocca l'ipertrigliceridemia indotta dalla dieta e gli innalzamenti del colesterolo non-HDL e ha prodotto un'inibizione quasi completa della formazione di lesioni aortiche, WAY-362450 ha anche indotto l'espressione del piccolo partner eterodimero (SHP) e represso l'espressione della colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) e della sterolo 12α-idrossilasi (CYP8B1). [4]