RS-127445 5-HT Receptor Antagonista

RS-127445 è un nuovo antagonista selettivo del recettore 5-HT2B ad alta affinità, privo di attività intrinseca rilevabile. Questo composto ha un'affinità nM e una selettività 1000 volte maggiore per il recettore 5-HT2B. È quindi tra i ligandi del recettore 5-HT2B con la più alta affinità e la maggiore selettività. Questa sostanza chimica blocca potentemente l'aumento della formazione di inositolo fosfato evocato dalla 5-HT e blocca gli aumenti delle concentrazioni intracellulari di calcio evocati dalla 5-HT con una potenza 1000 volte superiore a quella della yohimbina. [1]

Legame ai radioligandi

La selettività di RS-127445 per i recettori 5-HT2B viene esaminata testando questo composto per l'affinità a oltre 100 siti di legame aggiuntivi per canali ionici o recettori. Le cellule CHO-K1 che esprimono i recettori 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C umani vengono raccolte utilizzando 2 mM di EDTA in soluzione salina tamponata con fosfato. Le membrane cellulari vengono preparate mediante quattro cicli di omogeneizzazione e centrifugazione (48.000×g per 15 min). Ogni saggio viene stabilito in modo da raggiungere condizioni di stato stazionario e per ottimizzare il legame specifico. Per il recettore 5-HT2A, le membrane di 1×10⁶ cellule vengono incubate con 0,2 nM di [³H]-ketanserina a 32 °C per 60 min. Il legame non specifico viene determinato utilizzando 10 μM di metisergide. Per il recettore 5-HT2B, le membrane di 1,5×10⁶ cellule vengono incubate con 0,2 nM di [³H]-5-HT a 48 °C per 120 min. Il legame non specifico viene determinato utilizzando 10 μM di 5-HT. Per il recettore 5-HT2C, le membrane di 3×10⁵ cellule vengono incubate con 0,5 nM di [³H]-mesulergina a 32 °C per 60 min. Il legame non specifico viene determinato utilizzando 10 μM di metisergide. I saggi vengono terminati mediante filtrazione sotto vuoto attraverso filtri in fibra di vetro (GF/B) che sono stati pretrattati con 0,1% di polietileneimina. La radioattività totale e legata viene determinata mediante conteggio a scintillazione liquida. In ciascuno di questi saggi si ottiene un legame specifico superiore al 90%.

RS-127445 viene prontamente assorbito senza evidenti limitazioni dipendenti dalla dose o dalla via e rapidamente assorbito sia dopo somministrazione orale che intraperitoneale, con picchi di concentrazione plasmatica raggiunti entro 15 minuti dalla somministrazione. La concentrazione di questo composto nel plasma è proporzionale alla dose somministrata. Quando somministrato a una dose di 5 mg/kg, circa il 60% di una dose intraperitoneale e il 14% della dose orale sono biodisponibili. Si prevede che la sua concentrazione nel plasma saturi completamente i recettori 5-HT2B accessibili e possa essere facilmente raggiunta e mantenuta nel ratto. Questa sostanza chimica somministrata per via orale a 1-10 mg/kg inibisce significativamente l'ipersensibilità viscerale fino al 35-74% provocata dallo stress da contenzione. La somministrazione orale produce una significativa soppressione dell'ipersensibilità viscerale indotta da TNBS (15-62% di inibizione a 3-30 mg/kg), sebbene non abbia un effetto significativo sulla soglia nocicettiva viscerale dei ratti nativi. Somministrato per via orale a 1-30 mg/kg, riduce anche in modo dose-dipendente la defecazione indotta dallo stress da contenzione in ratti nativi e trattati con TNBS. [2]. Questo composto inibisce la motilità colonica e la defecazione. [3]